要求一：內控標準不得低于國內外各國藥典標準

Q1. 請參考現行版BP在原料藥內控標準中增加pH的控制。

原申報資料中原料內控標準無pH控制，應根據多批數據，增加pH的控制。

Q2. 參考現行版JP增加砷鹽的控制。

原申報資料中原料內控標準無砷鹽的控制，應根據多批數據，增加砷鹽的控制。

Q3. 請參考現行版BP收緊含量限度99.0-101.0%。

原申報資料中原料內控標準含量限度比BP寬，應根據多批數據，收緊含量限度。

Q4. 請參考現行版BP將雜質D訂入原料藥內控標準。

原申報資料中原料內控標準無雜質D控制，BP按已知雜質單項控制，該雜質為異構體。應采用BP方法對原料中雜質D分析方法進行充分研究，根據多批次樣品檢測結果，制定合理的控制策略。此項補充內容需要進行方法學研究。

Q5. 與現行版BP/EP收載的質量標準相比，本品使用的原料內控標準未知單雜與總雜的控制限度略寬，且缺少溶液澄清度與顏色檢查項。建議參考現行版BP/EP對原料內控標準進行全面提升。 

收緊原料內控標準中未知單雜與總雜的控制限度，不低于考現行版各國藥典限度，并增加溶液澄清度與顏色檢查項。

要求二：方法學研究中相關要求

Q1. 請提供原料藥有關物質方法驗證中雜質A、B、C、D的校正因子。

對于按自身對照法控制的已知雜質，應提供校正因子。此項補充內容需要補充研究。

要求三：基因毒性雜質研究

Q1. 請根據ICH M7指導原則要求，對原料藥制備過程中涉及的基因毒性雜質進行研究，并根據多批次樣品檢測結果，在原料藥內控標準中制定合理的控制策略。

根據原料藥合成工藝路線，并通過相應軟件評估、文獻檢索以及化合物化學性質分析，根據ICH M7提出需要控制的基因毒性雜質（主要為副產物及異構體）的種類及結構，并針對可能存在的基因毒性雜質（含潛在基因毒性雜質）開發分析方法及控制策略。

要求四：光學異構體雜質研究

Q1. 本品原料藥的起始物料來源不同，可能會含有其他異構體雜質，從而導致原料中其他光學異構體雜質，建議申請人對光學異構體雜質情況進行分析和研究，建立合理的方法進行監測，根據研究結果制定合理的控制策略。

根據起始物料結構，確定可能引入的光學異構體雜質，作為已知雜質開發分析方法并制定控制限度。

要求五：雜質譜分析

Q1. 請完善雜質譜分析和控制

結合本品原料藥國內外藥典的收載情況，以及本品合成工藝路線、結構特點、降解途徑、起始原料合成工藝，進行雜質譜分析（包括起始原料引入的雜質、中間體、副產物、殘留溶劑、金屬雜質、降解雜質等）。對于有機雜質，建立相應的分析方法并采用相應的雜質對照品對分析方法進行系統的驗證，證明所用的分析方法確實能有效地檢出相應的雜質；對于殘留溶劑，建立相應GC方法并驗證；對于無機雜質，建立相應的控制項（如重金屬等）

要求六：ICH Q3A雜質控制限度

Q1. 請結合雜質譜分析進行有關物質研究，對原料藥中超過鑒定限的未知雜質進行定性研究，結合必要的安全性分析，制定合理限度；同時，將其他單個雜質的限度嚴格至不得過0.1%。

原申報資料中原料藥未按ICH Q3A進行雜質研究和控制，應按照ICH Q3A進行研究和控制，即未知單雜控制在鑒定限以下，否則按超過鑒定限的雜質進行鑒定研究并制定合理限度。

要求七：分析方法是否合適

Q1. 原料雜質A在穩定性考察期間一直升高，6個月時已接近其控制限度。提示使用原料的檢測方法不是很合適（主要是溶劑系統），請進行系統的說明。因溶劑系統影響供試品溶液穩定性，從而導致雜質A增加，而非原料本身穩定性問題，應修改檢測方法并進行相應方法學研究。

要求八：制劑方面對原料藥控制的要求（如原料粒度控制）

Q1. 請按照BE試驗批樣品以及其他工藝驗證批樣品所用原料藥的粒徑情況制定本品原料的粒徑控制要求，并在工藝描述中予以明確。補充進行原料粒度的檢測方法驗證及粒度的穩定性檢查。

原申報資料中原料藥粒徑未控制，因基于BE批樣品及工藝驗證批樣品，制定原料粒度控制要求，建立粒度檢測方法并驗證。

要求九：原料藥檢測項目或結果差異要求

Q1. 提供的原料藥廠家標準和自檢標準中對殘留溶劑的控制項有差異，請說明原因。

入廠檢驗按照的中國藥典殘留溶劑項下內容，導致與供應商出廠檢測內容不一致，應與供應商內控標準保持一致，因為殘留溶劑與供應商的合成工藝相關。

Q2. 現提供的同批原料藥，供應商提供的異構體檢測結果為0.1%，而申請人提供的檢測結果為未檢出，建議對本品的異構體檢測方法重新研究，以確定本品異構體檢測方法的可靠性。

重新開發檢測方法并進行方法學研究。

END