導讀】按照現行《藥品注冊管理辦法》和相關技術指導原則的要求，切實做到研究工作和申報資料的真實、規范、科學、系統。藥品注冊申請有下列情形之一的，不予批準：(1)藥物臨床試驗申請的研究資料不足以支持開展藥物臨床試驗或者不能保障受試者安全的；(2)申報資料顯示其申請藥品安全性、有效性、質量可控性等存在較大缺陷的；(3)申報資料不能證明藥品安全性、有效性、質量可控性，或者經評估認為藥品風險大于獲益的；(4)申請人未能在規定時限內補充資料的；(5)申請人拒絕接受或者無正當理由未在規定時限內接受藥品注冊核查、檢驗的；(6)藥品注冊過程中認為申報資料不真實，申請人不能證明其真實性的；(7)藥品注冊現場核查或者樣品檢驗結果不符合規定的；(8)法律法規規定的不應當批準的其他情形。

     申請藥品注冊，應當提供真實、充分、可靠的數據、資料和樣品，證明藥品的安全性、有效性和質量可控性。以下列舉幾個不予批準的項目，共大家學習交流。

案例一 阿德福韋酯軟膠囊

    審評意見

    本品活性成分阿德福韋酯在水中幾乎不溶，在二氯甲烷和乙醇、乙睛、丙酮中易溶。本品選擇大豆油為基質，藥物以混懸狀態存在于基質中，制備工藝未對阿德福韋酯的粒度進行研究和控制，工藝研究存在缺陷。

    本品僅在質量研究中考察了樣品的溶出行為，采用槳法，100rpm，選擇含0.05%的十二烷基硫酸鈉水溶液為介質；但是，已上市原劑型一般采用槳法，50rpm，0.01N鹽酸溶液為介質，現溶出度檢查條件不合理，可能無法分辨不同質量制劑的溶出行為的差異，也無法對本品與已上市原劑型的溶出行為進行比較。

    本品穩定性試驗僅考察了崩解時限，經加速試驗6個月和長期放置12個月，崩解時間由3－6min延長為16－28min，由于未進行溶出度考察，無法判定產品質量的變化。

    綜上，建議不批準。

案例二  注射用達卡巴嗪

     審評意見

     本品有關物質檢查色譜條件與粉針國家藥品標準WS－10001－（HD－0946）－2002一致，采用HPLC法，C18柱，檢測波長254nm，流動相為冰醋酸－水（6：94，用氨水調節pH為3.0）。而BP收載的有關物質檢查有兩項，一是針對已知雜質5-Aminoimidazole-4-carboxamide hydrochloride的檢查，采用HPLC法，C18柱，檢測波長254nm，流動相為冰醋酸－水－甲醇（3：87：110，含0.005M的十二烷基硫酸鈉）。另一項是針對其他雜質，采用HPLC法，C18柱，檢測波長254nm，流動相為冰醋酸－水（1.5：98.5，含0.005M的十二烷基硫酸鈉），對未知雜質和雜質2-azahypoxanthine進行檢查，2-azahypoxanthine限度1.0%，其他未知雜質限度0.5%，雜質總量3.0%。本品有關物質檢查色譜條件似乎與BP方法接近，但實際上與BP條件差異很大，因為BP收載的色譜條件下達卡巴嗪不出峰，每次檢測后需采用甲醇沖洗蓄積的藥物，BP設置的色譜條件主要目的是檢查存在的雜質。本品穩定性試驗資料顯示，光照下顏色由類白色變黃色、高溫（40℃）條件下顏色由類白色變紅色，而雜質仍低于0.1%，同時也未針對已知雜質對所用方法進行充分驗證，無法判斷所用方法是否能夠有效檢出可能的已知雜質和降解產物。

    綜上，建議不批準。

案例三 注射用甲磺酸加貝酯

     審評意見

     本品原料藥國家藥品標準WS1-(X-237)－2004Z只規定對已知雜質“羥苯乙酯”進行檢查，采用含量測定項下的色譜條件，檢測波長為258nm。注射劑國家藥品標準WS1-(X-323)－2004Z不進行有關物質檢查。但是，多家單位研究資料顯示，本品降解產物并非僅有“羥苯乙酯”，主峰后相對保留時間2.2-3的雜質更大，甚至可達1％－2％，且這兩個雜質在258nm檢出量顯著大于236nm處，因此，需在258nm對已知雜質“羥苯乙酯”和未知雜質進行檢查和控制。經中心審評確認的注冊標準均規定對已知雜質“羥苯乙酯”和其他雜質進行檢查，原料藥雜質總量0.5%，注射劑已知雜質“羥苯乙酯”限度0.5%，其他雜質總量1.0%。

    本品未對其他雜質進行研究和控制，建議不批準。

案例四 多西他賽注射液

    審評意見

    本品有關物質檢查色譜條件與同品種經嚴格驗證的色譜條件不一致；同時，本品長期留樣在25℃進行，且試驗結果提示各項指標無明顯變化，而多數同品種試驗結果均顯示本品對熱不穩定，長期留樣在2－8℃進行。因此需特別關注方法學研究結果是否可以證明方法的可行性。

    申報資料顯示，本品高溫（60℃）條件下放置10天，含量下降13%，而有關物質由0.8%增至5.5%（增加4.7%）；光照（4500Lx）條件下10天，含量由101.1%降至97.15%（下降4%），有關物質由0.8%增至2.1%（增加1.3%），說明現有關物質檢查方法可能無法檢出本品存在的降解產物（尤其是高溫條件下降解產物），現試驗資料無法證明有關物質檢查方法的可行性。

      綜上，建議不批準。

案例五  氫溴酸高烏甲素注射液

    審評意見

     補充質量研究資料中，對自制三批樣品與本品原料以及已經上市兩批樣品進行了有關物質測定，結果如下：

自制樣品的單個雜質：2.3-2.6%，總雜質：7.4-7.5%；

本品原料單個雜質：2.8%，總雜質：6.9%；

上市樣品1的單個雜質：3.7-3.9%，總雜質：9.6-10.0%；

上市樣品2的單個雜質：7.0-7.0%，總雜質：10.5-10.8%；

    本品穩定性試驗中有關物質基本沒有變化，單個雜質2.3-2.6%，總雜質：7.3-7.9%.

     本品原料藥標準規定：單個雜質峰不得過6.25%，未規定總雜質峰限度。

    本品原料藥氫溴酸高烏甲素系從毒性中藥材高烏頭根中提取的一種生物堿，研究資料顯示本品中雜質含量較高，且未對主要雜質進行定性研究并論證其安全性，建議不予批準。

案例六  注射用阿魏酸鈉

     審評意見

    本品有關物質檢查的流動相與原料藥藥典標準中的流動相不同（同品種研究資料顯示采用藥典色譜條件在主峰后能夠檢出明顯的光降解產物峰，而本品有關物質檢查的主峰出峰時間提前，可能導致光降解產物峰與主峰不能有效分離），各種文獻資料及同品種研究資料顯示阿魏酸鈉對光不穩定，而本品有關物質檢查方法學研究中未進行光破壞試驗，同時影響因素試驗結果顯示本品在光照條件下放置10天，含量下降3.8%，有關物質僅增加0.5%，提示改變流動相后可能不能有效檢出光降解產物。會議討論認為，光降解產物為本品的主要降解產物，而現有研究資料無法證明本品有關物質檢查方法可以有效檢出光降解產物，無法對藥品質量和穩定性進行評價。

    綜上，建議不批準。