仿制藥開發中的晶型專利規避策略

來源

中國新藥雜志  2020 年 第 29 卷 第7期，微信來源，凡默谷

作者

薛亞萍，汪東峨，林淘曦 廣東東陽光藥業有限公司

摘要

本文主要研究了仿制藥開發過程中規避專利的方法和策略。目前，中國制藥企業在研發仿制 藥時，除了原研化合物專利障礙以外，通常還會遭遇原研的晶型、制劑、工藝等專利障礙。如果按照原研專利 晶型進行開發，面臨化合物專利到期后還存在晶型專利期限的障礙，或存在極高的侵權風險，導致產品上市時間延遲，不利于市場競爭。本文基于此，選擇不同的角度和方法，提出了研究羅沙司他的共晶化合物以規 避其晶型專利的方法; 為藥物有效規避晶型專利提出了卓有成效的方法和路徑，并且能夠形成自主知識產 權，加快仿制藥開發上市。 

關鍵詞

仿制藥; 共晶; 專利; 規避; 策略 

  正文

_

 仿制藥及相關專利策略概述 

仿制藥在各國政府的大力推動下蓬勃發展。特 別是近年來，諸多“重磅炸彈”級品牌藥專利的集中 到期，加劇了國際仿制藥市場特別是美國等主流市 場的競爭，更是成為我國醫藥企業培育出口新優勢的難得契機。為降低藥品市場價格，使需求人群能 夠更容易、更便利地獲得急需的各種藥品，各國政府 積極鼓勵仿制藥企業對品牌藥進行仿制。美國政府 設立了專利挑戰機制和嚴格而精巧的仿制藥審批制 度，即簡明新藥申請( abbrevitive new drug application， ANDA)［1］。中國政府推薦優先審評同時申報 中美的仿制藥和/或采購進行可專利挑戰的仿制 藥［2］。對于一個藥物來說，專利申請的數量往往非常巨大，既包括核心專利，通常為化合物專利，也包括外圍專利，如晶型、制劑、工藝專利等;各專利的關系錯綜復雜，而且一篇專利往往在多國申請［3］，各個 國家針對相同專利的權利要求范圍以及法律狀態各異，這就進一步增加了專利情況的復雜性。即使核 心專利已經過期，但大量外圍專利仍然處于有效狀 態，繼續阻礙仿制藥廠家的仿制藥品上市，仿制藥廠 家仍然難以無風險地提早上市產品。 

1．1 仿制藥開發的專利挑戰機制 醫藥產業是我國培育戰略性新興產業的重點領域，極具發展潛力。近年來，不少有遠見的藥企選擇開發歐美仿制藥，尤其是開發美國市場的第一家仿制藥( 首仿藥) 。提 到美國首仿藥，就不可避免地要探討其與美國《藥 品價格競爭和專利期延長法》 ( 也稱“Hatch-Waxman 法案” ) 的關系。美國的《藥品價格競爭和專利期延 長法》明確規定， ANDA 申請者可以通過發起專利挑 戰，謀求獲得更有利“席位和收益” : 第一家提交 ANDA 申請且挑戰專利的公司，可獲得相對優先的 審評席位和有可能獲得市場專賣權; 其中的挑戰專 利即為在新藥獲批后的第5 年的 d 1 遞交 ANDA 申 請，同時根據橙皮書( orange book，OB) 中列出的藥 品的相關專利，采取第四段聲明———聲明相關專利 無效或者不侵犯相關專利( 即通常所述的 PIV 聲 明) 。在美國，一方面新藥擁有者可以獲得由于 FDA 審批耽誤時間的補償; 另一方面，為了激勵仿 制藥的開發，規定如果第一家仿制藥廠商( 即首仿 藥申請者) 能夠采用第四段聲明挑戰專利并且成 功，則可以獲得 180 d 的市場專賣權，而不挑戰專利 的 ANDA 申請人，不能在新藥獲批后的第 5 年 d 1 遞交 ANDA 申請，而是需要在新藥獲批 5 年后才能 遞交 ANDA 申請。專賣權過后，其他仿制藥才可以 上市銷售［4－6］。 

1．2 中國藥企仿制藥專利挑戰現狀 從國際經驗 來看，仿制藥企業通過首仿專利挑戰取得藥物上市， 不僅為企業贏得了巨額利潤，也通過技術和資金的積累，為企業下一步新藥研發創新提供了重要支撐。因此，在當今醫藥市場多方博弈的競爭格局中，我國醫 藥企業在美國提交 ANDA 申請，開展仿制藥專利挑 戰，爭取180 d 獨占期，不僅能夠以相對較小的成本賺 取比普通仿制藥以及國內仿制藥品更高額的利潤回報，獲得與輝瑞公司、默克公司、梯瓦公司等跨國藥業 巨頭競爭的主動權，更能夠迅速提升我國醫藥企業的 綜合實力，從而實現我國醫藥產業結構的全面調整。 目前，醫藥市場較為成熟的區域主要集中在美 國和歐盟，使之成為全球仿制藥廠商競爭角逐之地。然而早期，國內仿制藥企大多因認證缺失、不熟悉法規、專利意識和戰略不成熟等，未能早早抓住這場首仿爭奪戰中的機遇，因而無法贏得這場競爭潮帶來 的市場紅利。 如輝瑞公司研發的降血脂藥物立普妥( liptor， 通用名:阿托伐他汀) 是醫藥史上第一個突破千億 美元大關的重磅炸彈藥物，該藥品專利于 2011 年 11 月在美國失效。而針對其 ANDA 申請和專利挑 戰早在 2003 年以后便拉開了帷幕，當立普妥的首仿 競爭在美國如火如荼進行的時候，國內企業卻由于各種障礙被阻擋在游戲的門檻之外，只好眼睜睜地 看著這場高回報的競爭失之交臂，實為可惜［7］。近年來，中國藥企把握全球大量創新藥專利到 期高峰到來的戰略機遇，將眼光盯上國際市場，然 而，僅個別中國藥企能在國際市場中分得一杯羹。 2011 年，江蘇恒瑞藥業挑戰艾普昔布美國首仿 專利成功，最終取得 FDA 批準并上市，這是國內首 例成功挑戰美國專利并贏得創新藥注射劑艾普昔布 首仿的 ANDA 申請新藥，也開創了仿制藥企通過專 利挑戰獲取首仿打入美國市場的先河。中國藥企進行美國仿制藥特別是首仿藥申報， 還是相對新的方式，且首仿藥存在較高的經濟利益 預期，是值得中國藥企開展的申報方式，同時也需要 企業提早進行準備，包括專利評估、分析、專利策略 準備、技術準備等［8］。

1．3 仿制藥開發的專利策略 一種藥品要上市，往 往涉及多個方面，包括活性物質本身( 即化合物) 、 化合物的制備方法、化合物的檢測方法、化合物的晶 型形式、藥品的處方( 即組合物) 、藥品的制備方法、 藥品的使用方法( 即適應證) 用途等; 新藥原研企業 往往為其品牌藥申請多個專利，將其重重保護起來。我們通常將藥品中活性成分的化合物專利稱為基礎 專利( 核心專利) ，從屬專利( 外圍專利) 則包括藥品 活性成分的異構體、晶型、鹽類、制備方法、制劑處方、 新的適應證等，甚至可能涉及特定藥物制劑形式，如 特定結構形式的膠囊、異形片和不同的劑量等。FDA 的橙皮書所列藥品專利即 OB 專利信息對 于仿制藥開發尤為關鍵?；A專利到期日往往較早，因而也通常視為該藥品專利到期日，而從屬專利 到期時間則相對較晚，有時可相差十多年。因此，在 基礎專利到期較早，技術壁壘較高的情況下，企業通 常優先考慮從到期較晚、易于攻破的從屬專利下手， 其中主要涉及的有藥品活性物質的晶型專利、藥品具體處方的制劑專利、藥品的用藥方法專利等。晶型專利的主要特點有:

① 為物質專利，能夠 從實質上保護藥品。

② 因原研企業的研發時間早， 往往保護了有利晶型，專利壁壘較高。

③ 專利保護 的晶型往往是原研藥品使用的晶型，而為了規避專 利而改變晶型將使仿制藥的生物等效風險增加，晶 型專利能夠增加仿制藥開發難度。 鑒于仿制藥申報和藥品上市面臨的專利障礙和相 關專利的特點，通常針對仿制藥廠商面臨的晶型專利、 仿制藥開發的專利策略，可從以下幾個方向考慮。 改變晶型可以相應改變晶型的結晶度、粒徑、溶出特性，進而相應改變制劑處方，在規避了晶型專利 的同時可在一定程度或范圍內避開制劑專利的障礙，并且同時形成自主知識產權和產品競爭力。 其次，如果無法繞開專利保護晶型，則仿制藥廠 商要上市藥物可能面臨一連串的專利侵權的風險; 為了提交美國 ANDA 申請，需向 FDA 提交 PIV 聲明，隨后仿制藥企業將可能會面臨原研企業的訴訟， 此策略耗時長、費用高，如無充分把握，代價較高，這 是許多國內企業難以承受的。一旦訴訟失敗，那么仿制藥企業上市可能面臨原研公司侵權的起訴與賠償。同時，原研公司也可能會選擇與仿制藥企業達 成協議的保守策略，以一種雙方利好的方式和解，近年來首仿專利挑戰以和解告終漸成趨勢。該策略是最復雜的，也是不確定性因素最高的［9］。 如果以上方法均無法通過，那么仿制藥企業只 有被動等待專利過期，這是一個漫長的過程，仿制藥 廠家將喪失這段時間上市盈利的大好機會，同時面 臨后期更大的市場競爭，在此過程中不排除有其他 仿制藥廠家挑戰專利成功，或許可以坐收漁利。 內容由凡默谷小編查閱文獻選取，排版與編輯為原創。如轉載，請尊重勞動成果，注明來源于凡默谷公眾號。

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羅沙司他仿制藥開發專利分析 

仿制藥廠商如何規避原研藥的晶型專利，是仿 制藥開發者在研發之初就需要考慮的問題。本文通 過研究羅沙司他( roxadustat) 晶型專利規避方法，為 仿制藥研發者在研發中如何規避晶型專利提供了一 種思路。其化學名為［( 4-羥基-1-甲基-7-苯氧基異 喹啉-3-羰基) 氨基］乙酸，結構式見圖 1。

羅沙司他是由美國菲布羅根公司( FibroGen) 研 發的一種缺氧誘導因子-脯氨酰羥化酶( HIF-PH) 抑 制劑，其作用機制是模擬缺氧狀態，抑制 HIF 被羥 化降解，從而激活并穩定 HIF，誘導促紅細胞生成素 產生，最終達到治療貧血的作用; 其通過口服給藥， 與傳統的輸血相比，具有更好的使用順應性; 其在 2017 年底被國家藥品監督管理局藥品審評中心形 容為“與現有治療手段相比具有明顯治療優勢”的新藥，被列為優先審評藥物，在 2018 年 12 月在中國獲得批準上市，用于治療慢性腎病或終末期腎病導 致的慢性貧血;其極可能成為一個重磅炸彈級藥物， 其預測銷售額可為20 億美元［10－13］。 羅沙司他化合物于 2004 年 12 月 16 日在 PCT 申請 WO2004108681 中公開，此申請進入了中美歐 等，都保護了羅沙司他具體化合物及其鹽/酯等，是 其基礎專利，到期時間至 2024 年 6 月。隨后，為了 延長其藥品生命周期，在 2013 年原研公司申請了晶 型專利 WO2014014834 及其同族，分別在中美歐等 國家/地區要求保護包括晶型 A 在內的多種晶型和 與多種氨基酸的鹽，此晶型專利可使其藥品的保護 周期從 2024 年延伸至 2033 年。仿制藥企業若不能 突破此專利的限制，將不能及早上市此產品。 我們本著使仿制藥盡早上市又提升自身實力的 目標，對羅沙司他的中國專利規避方式方法、專利策 略等進行了分析、研究和嘗試。 

2．1 羅沙司他的相關專利 全面分析羅沙司他的專利，發現其存在包括化合物、晶型、工藝、制劑等多 篇專利，主要專利見表 1。

可以看出，原研廠商對羅沙司他化合物的保護 非常重視，也很全面，有 3 篇專利。因此要挑戰化合 物專利即無效化合物專利，難度較大且費用等成本 也會較高。而其他專利申請時間較晚，到期時間也 相應較遲，要及早上市仿制藥，必須無效專利或者突破專利范圍，突破技術壁壘。根據藥品領域內的已有經驗，突破晶型、工藝或制劑專利堡壘相對容易、 成本相對較低且收益巨大。如果能夠突破晶型專利，則在其基礎上可以相對容易地突破工藝或制劑 的專利限制。因此，突破其晶型專利對于仿制藥的 提早上市有關鍵性影響［14－16］。有鑒于此，全面、完整地分析晶型專利保護的情 況，為制定專利策略和規避專利方法提供信息/支持和技術建議是非常有必要的。 

2．2 晶型專利權范圍分析 原研 Fibrogen 公司在 2012 年 7 月 16 日遞交了優先權申請，然后在 2013 年 7 月 15 日遞交了國際專利申請( PCT 申請) ，依 據 PCT 條約進入中國，相當于在 2013 年 7 月 15 日 向中國遞交專利申請，并且在 2016 年 8 月獲得授權 公告，其歐美同族也獲得了授權。同時，其還有一些 同族申請在審查過程中，見表 2。

根據各專利的授權內容及同族專利申請要求保 護的內容可知，原研公司想要重點保護的晶型為晶型 A，同時也要求保護其他多種晶型和多種鹽，包括氨基酸的鹽，這些保護在美國獲得了授權，且美國是既保護了晶型本身，又保護了晶型的組合物; 在中 國和歐洲目前授權的范圍是保護了晶型 A 的組合物，但實質上仍然是對晶型的保護，因為沒有關于 組合物組分的其他任何限定，且原研公司仍然在遞交新的分案或繼續申請仍然要求保護晶型 A 等晶型本身。 

2．3 晶型專利審查、對比文件分析 對晶型專利無 效可能性進行分析，首先查閱和分析了其專利審查 歷史文件。在中國和歐洲，審查時采用的對比文件 基本相同，涉及對比文件 D1( US 20040254215) ， D2 ( CN 201310302822．0) ， D3( WO 2013013609) ，晶型 A 主要相關專利及有關信息見表3。根據晶型專利申請的審查過程看，對于新穎性 申請人很容易就克服，只要給出數據認為與 D1( US 20040254215) 中公開的化合物晶體形式不同即可克 服;對于創造性質疑，申請人認為其晶型 A 具有較 好的穩定性等也就是說具有更好的性能而具有創造性，這一觀點也被審查員予以接受，且申請人還證明 對比文件 D3( WO 2013013609) 公開的為錯誤信息， 實際上沒有公開羅沙司他晶型任何相關信息而對其 申請的晶型的創造性無影響，也被審查員接受，最終獲得授權。從整個審查過程看，晶型 A 的創造性存在可爭議性，但仍然被答復通過。同時，根據審查過程中采用的對比文件看，對于羅沙司他晶型 A， 相關的現有技術較少，且還存在可能錯誤的信息， 對于要無效專利來說，是一種不利的現況［17－18］。

2．4 其他有關專利分析 如前所述，羅沙司他除了 存在晶型專利外，還存在制劑、工藝和使用方法等專 利，其中，工藝、制劑和使用方法專利都直接或間接 地與晶型相關，如使用不同晶型可因晶型不同存在不同性質而采用不同處方，得到不同制劑產品，且晶型不同，則原料藥制備工藝需要調整，也會導致工藝 可能與專利工藝不同;另外，原研公司保護的使用方 法專利是與晶型相關。因此，如能夠規避晶型，則使 用方法專利可相應規避。此外，工藝專利和部分使 用方法專利與晶型專利屬于同族專利同時到期; 而 制劑專利是更遲遞交的申請，目前還在審查過程中， 若其授權則到期時間比晶型專利更遲，如不能規避 只能進行無效才能使仿制藥盡早上市，這樣對相關 專利都進行無效，將面臨較多的訴訟，較高的訴訟時間成本和費用成本。綜合上述分析和面臨的各種現況，重點考慮中 國市場，同時需要兼顧美國等市場，結合申報法規， 認為對晶型專利采用開發新晶型以規避專利比較適 宜，這樣將來在美國即會涉及第四段聲明，側重于不侵權，既有 ANDA 獲得市場獨占的資格，也可以避 免更多的訴訟費用等。羅沙司他化合物專利到期相對較早，而其晶型 專利到期相對較遲且與其他專利有較大關聯，規避 晶型專利從而突破專利限制，有利于羅沙司他仿制 藥的整體開發和各種成本控制，具有較高的實用性 和可行性及經濟價值預期。

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 羅沙司他晶型專利的規避方法 

為了盡早上市仿制藥，降低風險和費用成本等， 綜合考慮后認為開發新晶型是一種較好的選擇，于是進行了新晶型的篩選研究工作。 我們使用了多種方法，包括在多種溶劑中，不同條件下結晶，不同的滴加溶劑的方式，微波、超聲等 多種條件下結晶，發現可以得到某些新晶型;但通過對新晶型的性質研究發現，所得的新晶型更易轉變為晶型 A，即篩選得到的新晶型不適于開發為制劑， 不具有成藥性，此種方式不可行。因此，仍然需要篩選其他晶型或者采用其他方式開發可供使用的原料 形式。 我們查閱藥品領域內的專利、文獻后發 現［19－21］，關于復合物，固體分散體的專利申請很多， 關于共晶的專利申請也有一部分，但相對其他類型 顯得較少。由此產生一些想法，即是否可以開發共 晶，既規避了專利又提升自我競爭力? 而開發共晶 是否可行和是否有法規支持，我們查閱了 FDA 的有 關法規條款，發現 FDA 發布的《藥物共晶的監管分 類》修訂指南草案，提供了關于共晶固態形式的監 管分類等信息。FDA 在指南中表示“共晶是由 2 種 或更多不同分子，通常是藥物和共晶形成物在相同 的晶格中組成的結晶物料。共晶可以根據需要用于增強藥品生物利用度和穩定性，以及在藥品制造過 程中提高 API 的可加工性能。其第二組分是非易 失性的”。 根據美國安全物質特別委員會數據庫( Select Committee on GRAS Substances， SCOGS) ，結合 FDA 相關法規、指南，認為可嘗試采用氨基酸和常用的食 用酸物質，糖類物質、酰胺物質等物質作為共晶形成 物。最終通過實驗，我們獲得了多種共晶，也發現了穩定存在的和溶解度比羅沙司他晶型 A 更好的共 晶。溶解性較好，有利于藥品的溶出和體內的生物 利用度，意味著具有較好的制劑可行性。 通過對專利挑戰制度、羅沙司他藥物的專利布局情況、侵權和無效可能性等的全面分析，我們選擇了規避晶型專利的策略; 而通過研究藥品專利文獻 和 FDA 法規及安全物質相關的數據庫，制定采用開發共晶的具體方式，最終結合實驗，篩選尋找到具有較好穩定性和較好溶解度性能的共晶，為制劑的開發提供了一種可能選擇。 

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總結

通過對羅沙司他相關專利的全面分析，綜合考慮專利、法規、市場、項目進展預計等因素，制定了開發新晶型規避晶型專利及其相關專利的策略; 采用以常用輔料，或者某些惰性物質，或者某些具有保健作用的物質，或營養助劑，或者具有某些輔助藥物作 用的物質為共晶形成物，與藥品的活性成分一起形成共晶的方式，篩選到穩定性、溶解性比現有晶型更 好的共晶這種非常規的新晶型，規避了晶型專利障 礙;又能夠保證藥效，甚至可以提高藥效。這種策略 和方法，突破了專利限制，提升了企業自身實力，提高了產品競爭力，可以獲得較好的市場價值，為規避專利和新晶型開發提供了一種新的思路和方法; 但 仍然存在一些疑問有待進一步研究、解決。 羅沙司他與其他物質的共晶體，作為藥物活性成分的一種形式，在已有的上市藥物中，暫未見類似情況，因此原料藥如何控制質量標準是未知的嘗試， 還需要進一步研究; 共晶體藥物活性成分在藥品申請上市的行政法規審批中如何看待，仿制藥公司如何安排及安排哪些實驗提供哪些實驗數據，如何撰寫申報資料滿足法規要求都沒有明確法規規定，沒有可參考實例，如何配合法規要求還需要細致研究。

參考文獻

詳見 中國新藥雜志  2020 年 第 29 卷 第7期