我國曾經歷過藥品嚴重短缺的年代，現代制藥業起步較晚，標準偏低。多年來，國家采取將地方審批藥品集中到國家統一審批、藥品標準由地方標準升國家標準、提高GMP認證水平、推進仿制藥與原研藥質量和療效一致性評價等措施提高藥品質量，但總體上仍然存在藥品審批標準不高、管理方式落后、審評審批體制不順、機制不合理等問題。企業低水平重復申報，部分注冊申報臨床數據不真實、不完整、不規范等問題比較突出。
以上，是2015年國務院44號文發布時的歷史背景。從這一刻開始，我國藥品經歷了五年多的改革歷程，其中對原料藥的管理經歷了5年反復征求意見、反復修訂的動蕩階段。
到今天，我們再來看一看，當時的問題中，與原料藥有關的問題解決了多少：
藥品審批標準不高的問題：
在新申報審評審批的原料藥，摳雜質方面至少是一家更比一家強，“哄抬”了原料藥審評的門檻，使原本就靠薄利多銷生存的原料藥企業對報新品種望而卻步。但同時，對于海量的已有批文的存量原料藥，這是不勞而獲的“現成便宜”，并且和仿制藥一致性評價的要求不同，有關部門目前沒有要已批準原料藥后期繼續提高質量的意思。
管理方式落后、審評審批體制不順的問題：
從僅審批（原料藥管理V1.0），變成僅登記備案且關聯審評（原料藥管理V2.0），又變成既需要登記備案和又需要審批，而且部分可以單獨審評審批（原料藥管理V3.0），管理方式的變化震蕩很大，終于初步形成了有中國特色的社會主義管理方式。
低水平重復申報的問題：
行業的方向不是某一個倡議和鼓勵能直接撼動的，多年來低水平重復申報的企業并不是因為能力不行，而是因為機會和利益就在低水平重復里，那是伸手可及的蘋果。但是在審評審批改革和流通使用改革的綜合努力之下，搶別人飯碗變成砸自己飯碗的行為，從2015年來，銷售額大且門檻不高的藥仍然被當成低垂的果實進行重復申報，雖然知道走向的結果是低價的集中采購。這其中有一些是改革之前就已經批準了臨床，研發做了一大半企業不愿意割舍的品種；還有一些雖然申報廠家有二十多家，但是企業有信心做成本控制最優的那個。目前低水平重復申報還是難以避免，但是大部分企業的研發項目立項和研發投入已經非常謹慎，相信再等待一段時間，會有大伙兒都避免擠在一條路上的現象。
注冊申報數據不真實、不完整、不規范：
經過722之后的一番集中嚴格核查，數據不真實、不完整、不規范現象已經越來越少。到如今注冊核查已改為基于風險啟動，“輕于查，重于罰”，對企業是基本信任的，但是一旦發現不讓人信任的地方，就不會輕易放過了。
一原料藥近年來經歷的重要階段
原料藥近年來經歷的規制變化總共經歷下列7個重要文件發布，其中兩次是國務院層級的文件（史稱2015年44號文、2017年42號文）：
1、《藥品注冊管理辦法》（2007）
2、《國務院關于改革藥品醫療器械審評審批制度的意見》（國發〔2015〕44號）
3、原食藥監總局《關于藥包材藥用輔料與藥品關聯審評審批有關事項的公告》（2016年第134號）
4、中共中央辦公廳、國務院辦公廳《關于深化審評審批制度改革鼓勵藥品糖心少女VLOG的意見》(廳字〔2017〕42號)
5、國家藥監局《關于調整原料藥、藥用輔料和藥包材審評審批事項的公告》（2017年第146號）
6、國家藥監局《關于進一步完善藥品關聯審評審批和監管工作有關事宜的公告》（2019年第56號）
7、《藥品注冊管理辦法》（2020）
上述文件帶來原料藥管理的幾個階段：
原料藥管理V1.0：
2007-2015年，原料藥歸為藥品，實行審批制，審評審批通過后獲藥品注冊批件。其中對于化學藥品，原6類仿制原料藥申請單獨審評審批，原3.1類原料藥與制劑關聯審評審批。
原料藥管理V2.0：
2015年，國務院發布國務院關于改革藥品醫療器械審評審批制度的意見。
彼時，我國藥品注冊申報積壓嚴重，一些創新藥品上市審批時間過長，部分仿制藥質量與國際先進水平存在較大差距。
2015年44號文為了簡化藥品審批程序，完善藥品再注冊制度：實行藥品與藥用包裝材料、藥用輔料關聯審批，將藥用包裝材料、藥用輔料單獨審批改為在審批藥品注冊申請時一并審評審批。
2016年，為落實44號文，原食藥監總局發布《關于藥包材藥用輔料與藥品關聯審評審批有關事項的公告》（2016年第134號）。原料藥暫時還晾著。
2017年，彼時我國藥品醫療器械產業快速發展，創新創業方興未艾，審評審批制度改革持續推進。但總體上看，我國藥品醫療器械科技創新支撐不夠，上市產品質量與國際先進水平存在差距。
中共中央辦公廳、國務院辦公廳在2017年10月08日，就深化審評審批制度改革鼓勵藥品糖心少女VLOG提出一系列意見（史稱42號文）。其中，為了加快上市審評審批，提出：實行藥品與藥用原輔料和包裝材料關聯審批。原料藥、藥用輔料和包裝材料在審批藥品注冊申請時一并審評審批，不再發放原料藥批準文號，經關聯審評審批的原料藥、藥用輔料和包裝材料及其質量標準在指定平臺公示，供相關企業選擇。藥品上市許可持有人對生產制劑所選用的原料藥、藥用輔料和包裝材料的質量負責。
2017年，為落實42號文，國家藥監局發布《關于調整原料藥、藥用輔料和藥包材審評審批事項的公告》（2017年第146號）。登記狀態分為A（通過關聯審評審批）、A*（只通過單獨審評審批）、A#（重大變更）、I（未通過關聯審評審批）四種。從此原料藥進入登記備案+關聯審評時期。
也就是說，原料藥從擁有藥品注冊批件的藥品，變為僅能依附于藥品制劑的附屬品，只能登記備案，且只能關聯審評審批。
從某種意義上講，關聯審評審批可以說是控銷合法化的手段，是小品種特色原料藥的紅利，卻是對大宗原料藥的打擊（微薄的利潤如何支撐高要求的研發投入）。再加上集中采購，使原料藥成為制劑廠家競爭的關鍵要素。
原料藥管理V2.1：
2019年，在V2.0和V3.0之間出了一個過渡版本——國家藥監局《關于進一步完善藥品關聯審評審批和監管工作有關事宜的公告》（2019年第56號）。
56號公告對之前進行的原輔包登記改革，又進行了一系列調整：
所有的原輔包都應進行登記；
登記狀態分為A（通過關聯審評審批）、I（未通過關聯審評審批）兩種；
2017年11月還沒過期的批文自動轉入登記平臺，但是要交資料（后來很多人咨詢提交時限是多少天，得到的回答是企業自愿登記）；
仿制或進口境內已上市藥品制劑所用的原料藥可以單獨審評審批；
原料藥標識為“A”的，表明原料藥已通過審評審批。原料藥登記人可以在登記平臺自行打印批準證明文件、質量標準和標簽等（但是至今沒有人能下載到這些文件，平臺仍未建設好）；
各省（區、市）藥品監督管理局對登記狀態標識為“A”的原料藥，按照藥品進行上市后管理，并開展藥品GMP檢查。
原料藥管理V3.0：
2020年，隨著《藥品注冊管理辦法》的發布，為提高藥品注冊質量和效率，新的原輔包關聯審評審批管理辦法的征求意見，原料藥管理進入V3.0版本。
化學原料藥審評審批通過后，發給《化學原料藥批準通知書》。
境內銷售使用的化學原料藥，均應進行登記。境外生產的制劑所用化學原料藥不在境內銷售、新藥（化學藥品注冊分類為1類和2.1類）申報臨床階段使用的化學原料藥不需登記，與制劑申請一并提交資料。
原料藥登記不再無限有效，標識為A的原料藥有效期屆滿（以轉入平臺登記時間或批準時間計），需要進行再注冊。
藥品上市許可持有人承擔制劑質量的主體責任，建立以制劑為核心，原輔包為基礎的質量管理體系。
二對原料藥干預的幾種手段
從這幾年原料藥規制的發展變化，我們可以看到政策這只看不見的手對原料藥市場的幾種干預手段：
1、采取純粹登記備案制度——增加原料藥供應，開放原料藥進入市場的閘門。
2、AH試點短暫地納入原料藥——期望分離原料藥的上市許可和生產許可，讓這個很“重”的行業浮現出高水平研發型的 “輕”的群體，以提升未來發展的空間。
3、保持行政許可——保持市場準入的門檻，防止不符合GMP的活動進入藥品的世界；不放棄已有批文原料藥的合法性，防止短缺。
4、需要生產企業登記——減少監管的混亂。這項舉措是很多人最不能理解的，為什么不延續試點期間的原料藥持有人制度，為什么不對原料藥企業鼓勵創新？本次沒能將原料藥的上市許可與生產許可剝離，相當于沒能給高端原料藥研發企業擺脫重資產束縛的機會。但是行政許可的意義有限，商業合同可以運作出豐富的利益歸屬方式。
5、關聯審評審批——初心是為了加快審評審批。四年來實際效果和期望有一定差距，原輔包關聯審評審批使藥品加速上市有個假設前提，就是原輔包企業熱情似火地地開展研發、進行登記，雖然不確定將來能供應給誰。
6、單獨審評審批——提升不確定的供給，防止短缺。
上面6個手段有的互相協同，有的互相矛盾、互相制約。這些力量好比一個多邊形里，每個點往外的拉力，在多次調整、多次權衡之后，最終現在已發布的藥品注冊管理辦法、藥品生產監督管理辦法，以及征求意見中的原輔包關聯審評審批管理辦法選擇了上面的3、4、5、6的混搭，放棄了純粹的登記備案和MAH：
原料藥在登記的基礎上仍然保持行政許可；需要生產企業登記；登記的原料藥中，仿制境內已上市藥品所用的原料藥可申請單獨審評審批，其他隨制劑一同審評審批；境內銷售使用的化學原料藥均應進行登記，境外生產制劑所用化學原料藥，如不在境內銷售可不登記，應在制劑提出申請時一并提交資料。
三幾點思考
2015-2020幾年間原料藥規制的變化，留給我們幾個難解的問題。有人說，原料藥里既有政策和市場，還有人性。也就是說，既有向更高水平進行產業結構調整的政策導向，也有市場為利益最大化而決策的自然動力，還有對已獲得成功的商業模式的戀戀不舍。
1、為什么幾次政策修訂都是為防止原料藥短缺而調整？
中國目前是“名副其實”的世界原料藥工廠，供應全球約1/3的原料藥。那為什么各級部門還要為原料藥短缺而苦惱，要通過制定單獨審評審批來提升不確定的供給？之前有提過，除了生產因素和政策因素這些客觀原因之外，原料藥及上游供應方趨利而為、投機和壟斷這些人性因素，是造成藥品短缺的重要因素。有些原料藥寧愿出口也不愿內銷。
2、為什么保持原料藥行政許可，可以減少短缺的風險？
保持行政許可和減少短缺風險，本身沒有因果關系。大宗原料藥追求規模效應和市場占有率，低價傾銷；特色原料藥追求利潤和穩定供應關系，高價控銷。但是兩者都未必有真正的研發能力和高質量水平，令藥監部門在“審批”還是“登記”上，一改再改，其中一個原因是，很多存量原料藥批件沒有能力完成登記（登記并非寫一套資料，該有的研究分析，該有的質量理念和控制手段，并不能憑空想象），或者沒有利潤支撐登記需要的研發投入。所以保持行政許可，并不是為了減少短缺，很大程度上是避免行業發展的腳步沒跟上監管的進步。
3、為什么仿制境內已上市藥品所用的原料藥可以申請單獨審評審批？
該條規定強調了仿制藥使用原料藥的重要性。保持仿制原料藥的獨立審評審批，讓原料藥提前布局，做“有準備的人”，一方面，可以減小原料藥短缺的風險；另一方面，更重要的，是讓原料藥有機會早早地做好備選的準備，在審評過程中完成國際化審評標準的洗禮，光鮮地在櫥窗里等待制劑廠家的遴選。
仿制化學藥選什么樣產品，進行單獨審評審批？這是精髓所在。選得不對，可能會讓研發投入打水漂；選得對，可能可以坐等制劑公司上門聯姻。
4、做制劑就一定要有原料藥廠嗎？
如今在集采大背景下，每個人都在說，做制劑一定要有原料藥廠，得原料藥得天下。簡單地想，自己擁有全產業鏈是成本最好控制的也是利潤最大化的，沒有原料藥的制劑處處受制，這確實沒毛病。可以在但是從另一個角度想，理論上，原料藥，特別是前端化工部分生產是很“重”的，增長能力堪憂，而研發和制劑生產相對較“輕”，是技術活，也是值得產生利潤的地方。本質上，其實應該是擁有技術的一方才是不用受制的一方。制劑真正著眼的是自己應當擁有原料藥的技術，包括能制造門檻的雜質控制，包括優化生產工藝設計降低成本和能耗，包括圍繞制劑需要優化最終結晶或后處理工藝等等，技術才是“值得賺錢”的地方，而非廠房。
反過來倒是成立的，原料藥企業可以考慮擁有自己的制劑生產基地，把能創造價值的環節留在自己手上，把低利潤的環節留給上游。
四國內外原輔包監管法規的比較和特點
1、美國：共同審評審批和備案管理制度
美國對原輔包的監管采用DMF（DrugMaster File，藥品主文件）管理制度，是一種由原輔包企業向監管機構提交其機密信息以支持第三方藥品申請人所提交申請的制度。
DMF分為以下五種類型，Ⅰ類是生產地點、設施、操作流程和人員；Ⅱ類是藥物，藥物中間體、制劑中使用的關鍵性輔料或者藥品；Ⅲ類是藥包材；Ⅳ類是輔料、色素、香料或制備它們所使用的材料；Ⅴ類是FDA可接受的參考信息。
當藥品生產企業提交新藥臨床試驗申請（IND）、新藥上市申請（NDA）和簡略新藥申請（ANDA）時，將其與DMF進行關聯審評，由FDA藥品審評中心（CDER）負責進行關聯性審評，在進行關聯審評之前，必須得到DMF持有人的授權。Ⅱ類原料藥DMF第一次授權ANDA參考時，DMF持有人須繳納DMF費（即使之前已被審評），方可進行初始完整性評價。
借鑒美國DMF管理經驗，汲取其優勢，形成一套適用于我國對原輔包的管理方式：共同審評審批和備案管理制度。
2、歐洲：CEP證書和EDMF備案
歐洲藥典歐洲藥品質量管理局（EDQM）對原料藥的監管，包括歐洲藥典專論的適用性認證制度（Certificationof Suitability to Monograph of EuropeanPharmacopoeia，簡稱CEP）和歐洲藥物管理檔案（EDMF）備案兩種方式。CEP證書只能處理歐洲藥典收載的物質，包括原料藥和藥用輔料，可控制用于藥品的質量，由EDQM獨立負責，有證書；EDMF適用于除生物原料外的所有原料藥，應用范圍更廣。
3、日本：主文件制度
日本采取藥用輔料MF登記制度（MasterFileSystem，主文件制度）對輔料進行管理，輔料生產企業自愿對其輔料的質量和生產工藝進行登記。為保護生產者的技術機密、使上市許可管理程序更加合理運行，日本在藥用輔料的管理中引入MF登記制度。當MF注冊信息替換為正式的注冊號（類似登記號）時，藥品上市申請的科學審評才會啟動。
4、國內外比較——我國強調MAH的主體責任
與國外主要國家的原輔包管理制度比較，我國現行的管理方式更接近CEP和DMF結合的管理方式——備案管理，關聯審評審批，同時有批準通知書，同時仿制化學原料藥是獨立的，其他原料藥非獨立審批。
國內有個亮點，藥品上市許可持有人承擔制劑質量的主體責任，建立以制劑為核心，原輔包為基礎的質量管理體系。原輔包從原先獨立監管轉變為由制劑供應商監管，責任主體的轉移意味著增加了制劑企業承擔的責任，促使其對所選用的原輔包質量進行更全面更系統的了解和控制，選擇標準不能單純考慮成本，原輔包質量更為重要；新制度要求原輔包企業應為所生產的產品質量負責，與藥品生產企業建立供應鏈質量管理體系，登記平臺的出現加速原輔包生產企業的競爭，市場將重新分配，質量和技術具有優勢的企業將更容易拔得頭籌。這不僅更有利于制劑和供應商各方分清責任，而且有助于迫使企業提高創新能力和產品質量，促進輔料生產技術的進步和藥品行業繁榮向上，也更加使原輔包企業和制劑企業形成托拉斯式的集團化利益共同體。
小結：
中國是全世界原料藥出口的第一大國，中國有超過8000家原料藥生產企業，全世界原料藥行業前十名的企業當中，中國占據了六個。但是，原料藥生產總體是一個技術門檻不高、利潤空間不大，而且對環境存在嚴重污染的行業。
原輔包關聯審評審批的相關管理制度越來越清晰規范，既有利于制劑、原輔包生產企業的生產合作，又有利于我國醫藥產業的發展與國際監管制度接軌。
藥品的上級監管機構是藥監局，但是能出政策影響行業的部門太多了，衛健委、醫保局、市場總局，有時候審評中心也會升降門檻、開關通道來影響行業。政策多變、令出多門、非完全市場競爭是醫藥行業與其他行業的區別。抓住了歷史的機遇，過去一個好產品可以成就一個企業，一個好模式可以造就一個企業。如今醫藥行業已發生巨變，增量模式結束，開啟結構調整時代。新時期下的醫藥企業依舊可以抓機遇，醫藥供給側改革、一致性評價、上市許可人制度、DRGs、基藥醫保改革、集采等政策機會還在前方等著。