避免工藝放大過程中存在的各種問題，注重工藝放大過程中各種經驗的積累，結合工藝放大過程中的規范流程和應避免的問題，同時意識到合作的重要性，會使原料藥工藝放大能夠更加順利的開展。

1 工藝過程避免復雜

在工藝發展和放大中要盡可能簡單，越簡單，產生工藝錯誤的機會越少。在實際操作中，越復雜的工藝越不易為操作人員掌握，也很難通過操作規程詳細的描述。

簡化不僅是從安全考慮，同時可以減少生產周期，減少廢物等。避免使用非常特殊的設備的反應。或者非常危險需要安全設施的反應，如硝化、氫化等。

工藝的簡化來源于反應路線的簡化，往往反應步數最少的路線就是最好的路線。在工藝研發階段需要考慮是否可以避免中間體的分離，合并反應，減少溶劑使用的種類和數量。

2 避免投入所有原料再加熱

工藝中最危險的操作之一是將所有反應物一起加入再升溫反應。同樣不要最后投料后再加入催化劑。危險在于一旦反應混合物達到反應溫度開始反應，就沒有辦法停止。有些反應是高度放熱的，并且會自行升溫至越來越高的溫度。如果達到混合物的沸點就會沸騰甚至沖料。有些原料會在更高溫度發生降解，并且降解會自加速，放熱會比反應本身更劇烈。當反應需要緊急冷卻時，切換和降溫也沒有小試方便迅速。

當然對于已經理解并確定是安全的反應，一次投入原料是可以接受的。但對于首次放大的工藝應是禁止的。

放熱反應最常用的控制是采用一種試劑滴加，滴加的時間取決于反應的熱量和反應釜的移熱能力。在滴加時，要避免原料的累積，造成突然反應，需要在適合的溫度滴加，保證滴加的原料能立即反應，比如格氏試劑的制備。

3  避免在沒有攪拌的情況下加熱

生產中反應釜內的傳熱主要依靠攪拌。除了保證安全，良好的攪拌能減少釜內的溫度差，使溫度讀數更準確。一般釜壁的溫度會比體系中心溫度更高些，會造成局部過熱，是產品分解或結焦，最終影響產量和質量。也不能停攪拌，直到反應結束并冷卻到安全溫度。

比如一次事故的發生是由于有機胺和硫酸的強放熱反應。按照工藝，需要在劇烈攪拌下將胺緩慢加入熱硫酸中，反應是雙相體系。一天操作員工更換，在沒有開攪拌的情況下，開始加入胺，胺沉淀在反應釜底部沒有反應。稍后另一個員工發現攪拌沒有開，就啟動了攪拌，在這一刻所有物料瞬間反應導致了爆炸。

4  不要忽視潛在的降解反應

不要在已知反應物降解溫度50℃內進行反應，以免反應失控。除了對放熱反應的量熱評估，可以自加速的降解反應也需要考察。這需要附加的實驗，比如絕熱反應量熱（ARC），如果分析認為反應可能產生潛在的不穩定易降解產物，應進行相應的量熱實驗。

有些降解反應可能進行的很慢，通過常規的測試無法辨識。即使低于引發溫度，反應放熱依然會以很小的速度增加，等到發現溫度明顯上升時，分解反應已經發生。

國內一家原料藥廠在進行重氮化反應時，在保溫階段，操作人員關閉蒸汽閥門，離崗吃飯，由于蒸汽閥門內漏，導致反應溫度上升，重氮鹽分解。由于無人值守，沒有及時發現溫度上升，等當班工人回崗發現溫度異常上升時，反應已無法控制，最終發生爆炸，整個車間被毀。

5  避免向反應混合物中投加固體

不要將固體投入正在回流或熱的反應混合物。這是在小試常見的操作，但在生產中難于實現。分次投加是為了控制反應，在小試中很容易實現。但在生產中投加固體物料必然要打開人孔，釜內已有的溶劑蒸汽會和空氣形成爆炸性混合氣體。如果物料反應很快，會導致料液噴出人孔（投鈉氫時出現過類似事故）。

一種改進是考慮先加固體，再加溶劑。但改變投料順序可能會影響反應的選擇性。另外可以將固體溶解投加，甚至形成料漿再壓入反應釜。

如果無法改變工藝，需要從工程方面考慮怎樣進行密閉條件下的投加。這方面一直在進行嘗試，進行改進，比如使用真空上料等，但目前還沒有一個經濟、良好的和普遍適用的解決方法，尤其對于一些具有腐蝕、劇毒品和流動性差的固體原料和中間體。

6  避免蒸發至干

使用旋轉蒸發將料液濃縮至干的操作是小試很常用的。但在車間大多數反應釜有大約10--20%最小攪拌體積。當料液濃縮到最后，不可避免會在沒有良好攪拌的情況下對物料進行加熱。沒有攪拌情況下進行加熱的危害前已述及。這會引起安全和質量問題。當蒸干是為了更換溶劑時，采用蒸至一定體積時，加入后一種溶劑反復拖帶，可以避免濃縮至干的操作，但這需要看兩種溶劑的相對揮發度和是否共沸。更有效率的方式是采用“恒體積蒸餾”。

濃縮至干的工藝在我們的生產中很常見，如果小試工藝提供的工藝濃縮至干，生產也會按照實行。濃縮至干的操作可能比較簡便，但是不可控的，沒有衡量標準，也只有在后續產量和質量出現問題才會發現可能是前步蒸的不夠干。出現過攪拌軸斷裂，溶劑替換不徹底導致產率下降，濃縮后攪拌不好淬滅沖料。因此在研發時需要考慮是否有更好工藝實現。

7  避免對工藝時間估計不足

對于初次接觸工藝放大的人，可能最大的意外就是所有的操作都要這么長時間。重要的是在放大前進行所有涉及原料、中間體和產品的穩定性評估。避免反應后必須馬上淬滅和分離的反應。

8  避免忽視溶劑使用問題

小試中可能會用到具有良好溶解性、易于蒸餾回收的溶劑。但其中一些是在生產中需要避免的。這包括所有的一類溶劑，閃點低于-18℃的溶劑。正己烷的閃點-23℃，并且導電性差，一般國外企業在生產中禁止使用，采用庚烷代替。但由于成本的問題，在一些工藝中還有使用。二氯甲烷的毒性低于其它氯代烷烴溶劑（氯仿，二氯乙烷等），但還是要盡量避免使用，在有些工藝中可以用甲基叔丁基醚、甲苯代替。

9  避免對于淬滅和提取的忽視

很多放大的問題來源于后處理過程。因此應該得到和反應一樣的重視。避免分層的上層是廢液。提取往往是溶劑體積最大的步驟，為了提高單位體積的產能，應該盡量減少提取用的溶劑。隨著溶劑數量的增加，分層和放料的時間也隨之延長，乳化的現象可能加劇。在弱酸/堿環境下，萃取和分離時間的延長可能導致含易水解官能團的化合物水解。

在一個API中間體放大到80噸/年的規模時，其中一步提取需要2000L溶劑提取兩次，共4000L溶劑，溶劑的轉移就需要三四個小時。

乙酸乙酯作為一種常見的萃取溶劑，在酸/堿性環境下易水解產生乙酸，從而使體系酸性增強。可以采用更穩定的乙酸異丙酯或丁酯代替，溶劑飽和含水量較低更易回收。

10  安全

安全是最重要的。這里強調的是不要冒險把有限的原料一次性反應完。要預備可能的失敗，尤其是對于新工藝。可以分成兩批或更小的批次進行，避免由于所有的原料都用光而導致項目的暫停。同時小的批次單位傳熱面積更高，混合問題會減少，放大因數也相應減少。