剛剛！CDE發布《經口吸入制劑仿制藥生物等效性研究指導原則》

為進一步規范和指導經口吸入制劑仿制藥生物等效性研究，提高經口吸入制劑仿制藥物的可及性，藥審中心組織制定了《經口吸入制劑仿制藥生物等效性研究指導原則》（見附件）。根據《國家藥監局綜合司關于印發藥品技術指導原則發布程序的通知》（藥監綜藥管〔2020〕9號）要求，經國家藥品監督管理局審查同意，現予發布，自發布之日起實施。

特此通告。

國家藥品監督管理局藥品審評中心

2020年12月15日

經口吸入制劑仿制藥生物等效性研究指導原則

一、前言

經口吸入制劑（Orally Inhaled Drug Products，OIDPs）， 指通過吸入途徑將藥物遞送至呼吸道和/或肺部以發揮局部 或全身作用的制劑，主要用于呼吸系統疾病以及其他疾病的 治療。本指導原則主要適用于如哮喘、慢性阻塞性肺疾病 （Chronic Obstructive Pulmonary Diseases，COPD）等呼吸系 統疾病用經口吸入制劑。

對于全身作用的口服藥品，在相似的試驗條件下單次或 多次給予相同劑量的受試制劑后，受試制劑中藥物的吸收速 度和吸收程度與參比制劑的差異在可接受范圍內，通常認可 其生物等效。但經口吸入制劑存在其特殊性，此類藥品首先 被遞送到作用部位，而后進入體循環，同時還通過其他部位 如口、咽、胃腸道等進入體循環，藥代動力學和局部遞藥等 效性之間關系復雜，通常僅采用藥代動力學方法評價其與參 比制劑等效依據尚不充分。

本指導原則根據經口吸入制劑的特殊性，提出在仿制藥 開發時進行藥學和人體生物等效性研究的方法，旨在為經口 吸入制劑仿制藥的研發提供技術指導。

在開展人體生物等效性研究時，除參考本指導原則的內 容外，還應綜合參考《以藥動學參數為終點評價指標的化學 藥物仿制藥人體生物等效性研究技術指導原則》和《藥物臨 床試驗的生物統計學指導原則》等相關指導原則。

二、藥學研究的評價方法

（一）供霧化器用的液體制劑

對于吸入溶液劑，仿制制劑應通常采用與參比制劑相同 的處方，關鍵質量屬性一致。

對于吸入混懸劑，通常要求仿制制劑和參比制劑的處方、 原料藥的存在形式（如晶型、形狀/晶癖、粒徑等）和制劑的 霧化特性（如遞送速率和遞送總量、微細粒子空氣動力學特 性、霧滴粒徑等）等關鍵質量屬性一致。

（二）吸入氣霧劑

通常要求仿制制劑和參比制劑的處方中輔料種類一致， 用量相似。制劑中原料藥的存在形式（如溶解狀態，顆粒的 晶型、形狀/晶癖、粒徑等）和吸入特性（如遞送劑量、微細 粒子空氣動力學特性等）等關鍵質量屬性一致，建議提供噴 射特性（如噴霧模式、噴霧幾何學等）研究資料。

包裝材料（定量閥體積、罐體材質與涂層）和驅動器（如 噴射孔徑等）應近似，并考慮包裝材料批間差異可能對產品 質量產生的影響。

（三）吸入粉霧劑

通常要求仿制制劑和參比制劑的處方中輔料種類一致， 用量相似。吸入特性（如遞送劑量、微細粒子空氣動力學特 性）等關鍵質量屬性一致。應特別關注仿制制劑和參比制劑 中原輔料的存在形式（如原料藥的晶型、形狀/晶癖、粒徑等，輔料的形狀、表面形態、粒徑，原輔料結合形式等）。

吸入粉霧劑給藥裝置的原理、內在阻力和給藥方式（預 定量或使用時定量，單劑量或多劑量）近似。

其他

對于質量特性對比研究，原則上應選用至少 3 批仿制制 劑和 3 批參比制劑用于研究，推薦使用統計學方法進行質量 特性相似性比較。

對于與參比制劑藥學性質差異較大的品種，申請人需提 交詳細的研究資料，以證明在符合化學藥品注冊分類要求的 前提下，這些差異對仿制制劑與參比制劑的生物等效性不產 生影響。

三、臨床研究的評價方法

（一）研究總體要求

為充分評價經口吸入制劑仿制藥與參比制劑的一致性， 橋接參比制劑的臨床安全性和有效性等數據，在受試制劑與 參比制劑體外藥學質量一致的前提下，一般需通過以下方法 評價經口吸入制劑仿制藥品與參比制劑的人體生物等效性 （1）藥代動力學研究（PK-BE 研究），和（2）藥效動力學研 究（PD-BE 研究）或隨機對照臨床試驗。

對于吸入溶液劑，如證明與參比制劑藥學質量一致，通 常不再要求進行人體生物等效性研究；對于吸入混懸劑、吸 入氣霧劑、吸入粉霧劑，在與參比制劑藥學質量一致的前提下，一般還應進行人體生物等效性研究。

如申請人采用不同的評價方法，應事先與監管機構溝通。

（二）PK-BE 研究

一般要求和試驗設計可參考《以藥動學參數為終點評價 指標的化學藥物仿制藥人體生物等效性研究技術指導原則》 及其他相關指導原則，在試驗質量可控的前提下可參考《高 變異藥物生物等效性研究技術指導原則》。具體研究應關注 以下幾個方面：

研究類型：空腹研究。

研究設計：隨機、單次給藥、交叉設計的人體內研究。

給藥劑量：應采用敏感的分析方法，在參比制劑說明書 規定的用法用量范圍內，選擇足以表征 PK 特性和現有技術 可檢測到的最小吸入量。

受試者：健康受試者。

給藥方式：經口吸入制劑的給藥方式及給藥過程的質量 控制對試驗結果有較大的影響，臨床試驗應根據研究藥物的 特點制定標準操作規程，并對受試者進行培訓，對給藥過程 進行質量控制。

待測物：通常為血漿中的原形藥物。

生物等效性評價指標：應提供包括受試制劑和參比制劑 的 AUC0-t、AUC0-∞、Cmax幾何均值、幾何均值比值及其 90% 置信區間等。

生物等效的接受標準：上述 PK 參數幾何均值比值的 90% 置信區間應在 80.00-125.00%范圍內。

（三）PD-BE 研究

對于支氣管擴張劑（包括短效 β2受體激動劑（SABA）、 長效 β2受體激動劑（LABA）和抗膽堿能藥物），可進行充分 驗證的 PD-BE 研究，如單次給藥支氣管舒張試驗或支氣管激 發試驗等。PD-BE 研究建議預先設定等效性終點，選擇劑量 應答曲線上陡峭部分的敏感劑量，評價藥物有效性方面等效。通常其幾何均值比值的 90%置信區間應在 80.00-125.00%范圍內；特殊藥物可參考相關指導原則適當放寬置信區間范圍， 但應事先與監管機構溝通。

如申請人采用 PD-BE 試驗設計，建議事先與監管機構溝 通。

（四）隨機對照臨床試驗

對于含吸入性糖皮質激素（Inhaled Corticosteroid，ICS）， 或其他采用臨床試驗評價人體生物等效性的制劑，建議進行 隨機、盲法、陽性藥平行對照的試驗設計，證明受試制劑非 劣效于參比制劑。研究人群需代表目標適應癥人群；療效終 點根據目標適應癥確定，主要療效終點通常選擇肺功能指標， 其他療效指標如急性加重、生活質量或癥狀、運動能力、緩 解用藥等，根據試驗目的可作為次要終點；根據藥物種類和 治療目的確定觀察期限。

對于適應癥同時包括哮喘和 COPD 的產品，一般證明了 對哮喘治療的等效性，可類推于 COPD，故可同時獲得 2 個 適應癥。

（五）對固定劑量復方制劑的研究

對已知活性成分的固定劑量復方制劑，在 PK-BE 研究中 應分別證明復方中每種活性成分的 PK-BE，在 PD-BE 或隨 機對照臨床試驗時應綜合考慮所有活性成分的有效性。

（六）對存在多個規格制劑的研究

對于需要進行 PD-BE 或隨機對照臨床試驗的經口吸入 制劑仿制藥，通常可選擇最小規格進行研究。特殊情況可與 監管機構溝通。

四、參考文獻

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CFDA. 藥物臨床試驗的生物統計學指導原則. 2016 年 6 月.

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國家呼吸系統疾病臨床醫學研究中心、CDE. 慢性阻塞 性肺疾病藥物臨床試驗規范. 2018 年 1 月.

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