本文根據國家藥品監督管理局有關文件和現階段已經進行的口服固體制劑一致性評價藥品注冊現場檢查工作情況，結合筆者的理解，對口服固體制劑一致性評價藥品注冊現場檢查過程中存在的共性問題進行梳理、分析和探討，并針對發現的共性問題給出了建議，旨在為后續的被檢企業現場檢查工作提供更多的思路和參考。
我國是仿制藥大國，現有的18.9 萬個藥品批文中，有95％屬于仿制藥。2017 年，中國的仿制藥市場規模達到5000 億元，占據中國制藥企業營業收入的大頭。過去中國批準上市的藥品沒有與原研藥進行一致性評價的強制要求，導致某些仿制藥在質量與療效上與原研藥存在很大差距，而且重復開發現象嚴重，相同仿制藥的批文數量達幾十個，存在嚴重的惡性競爭[1]。
2012 年2 月，《國家藥品安全“十二五”規劃》( 國發[2012]5 號) 明確指出我國“藥品生產企業研發投入不足，創新能力不強，部分仿制藥質量與國際先進水平存在較大差距”，要求全面提高仿制藥質量，啟動一致性評價工作。2015 年8 月《關于改革藥品醫療器械審評審批制度的意見》( 國發[2015]44號)、2016 年3 月《國務院辦公廳關于開展仿制藥質量和療效一致性評價的意見》( 國辦發[2016]8號)、《化學藥品仿制藥口服固體制劑質量和療效一致性評價申報資料要求( 試行)》(2016 年第120號)，對仿制藥一致性評價的標準、參比制劑等具體要求進一步提出了指導意見及相關的技術文件和指導原則。2017 年8 月，原國家食品藥品監督管理總局(CFDA) 發布《關于仿制藥質量和療效一致性評價有關事項的公告》(2017 年第100 號)，指出“國家食品藥品監督管理總局藥品審評中心根據立卷審查情況提出有因檢查和抽檢的需求，由國家食品藥品監督管理總局食品藥品審核查驗中心統一組織進行對研制現場、生產現場或臨床試驗數據的有因檢查或抽樣。需要檢驗的，指定有關檢驗機構。有因檢查工作一般在立卷審查結束后60 日內完成”，一致性評價檢查工作由此展開，截至2019 年12 月，已啟動300 余次檢查[本文由藥研公眾號整理排版]。
口服固體制劑的一致性評價現場檢查是根據原CFDA《關于發布仿制藥質量和療效一致性評價研制現場核查指導原則等4 個指導原則的通告》(2017年第77 號) 進行現場檢查的，研制現場核查主要是對研究情況( 藥學研究、體外評價、樣品試制等)進行實地確證，對原始記錄進行審查，確認申報資料、數據的真實性、一致性、完整性。生產現場檢查主要是對申報品種的生產條件和能力及其動態生產過程進行檢查，確認相關生產和質量控制活動與申報的處方、生產工藝、生產條件、質量標準的一致性，以及藥品生產是否符合《藥品生產質量管理規范》要求。
本文以國家局的100 號文和77 號通告為基礎和框架，對口服固體一致性評價品種研制和生產現場中部分常見問題進行了總結，希望能夠為后續提交現場檢查的企業提供參考。
1 關鍵工藝參數問題
ICH Q8 中對關鍵工藝參數的定義為“此工藝參數的變化會影響關鍵質量屬性，因此需要被監測及控制，確保生產產品的質量”，關鍵工藝參數的重點應該放在藥品的質量上，在保證產品質量特性的基礎上建立恰當的設計空間，在同時滿足安全環保收率等要求的前提下盡可能在設計空間內得到比較寬泛的操作范圍[2]。如果在提出的參數范圍的測試中達到失敗邊緣，那么范圍必須定得更窄，直到確定可接受的參數范圍。
口服固體劑型( 片劑和膠囊劑占多數) 的常規工藝制備基本采用直混工藝或制粒工藝( 濕法制粒、干法制粒或流化床制粒)，流化床干燥，整粒，總混，壓片和包衣。需要優化的關鍵工藝參數將取決于原料藥的性質、穩定性、批量及生產工藝等因素[3]，如制粒工序的制粒時間、切刀轉速，干燥工序的進風量、物料溫度，總混工序的混合時間，壓片的硬度、壓片壓力，包衣的包衣增重等都是影響藥品質量的關鍵工藝參數。關鍵工藝參數應該是藥品最主要質量指標依賴的工藝參數，但是由于企業受到趕時間、搶速度和人力缺乏等因素影響，往往存在如下問題。
1.1 工藝參數未詳細表述
在一些關鍵的操作步驟，部分企業工藝參數未進行詳細表述，這將會給藥品持續穩定生產帶來一定影響。如制粒工序使用的制粒設備只有高切、低切檔位，無法顯示剪切轉速，但是剪切速度在制粒工序是非常重要的參數之一[4]，和另一個重要參數攪拌速度相互關聯，剪切速度的快慢決定了制粒的效果。通常剪切速度慢時，顆粒粒徑大；剪切速度快時，顆粒粒徑小。如果不確定剪切速度，僅采用高切、低切檔位來進行制粒，那將無法確認設備轉速變化情況，生產過程中剪切速度變化帶來的粒徑大小變化也無法評估。
1.2 實際動態生產批與生物等效性試驗(BE) 批工藝參數不完全一致
現場檢查過程中，發現BE 批和動態生產批工藝參數存在不一致的情形。此類現象一般是BE 批生產早于工藝驗證批次，企業在隨后的工藝驗證中發現了問題，對部分工藝參數進行了調整。如沸騰干燥時BE 批規定物料溫度達到43 ℃后停止干燥，但在工藝驗證中發現，物料沸騰干燥后顆粒水分達到警戒線，隨后在動態生產規程中規定物料溫度達到45 ℃后停止干燥，企業未對此變更進行再驗證，導致BE 批與驗證批工藝參數不一致。同時，物料干燥溫度的提高是否會對產品質量帶來影響企業也未進行評估。
1.3 部分工藝參數未確定
現場檢查過程中，也發現企業的部分工藝參數未確定，這將導致批與批之間的質量重復性較差。如申報資料及工藝規程中處方規定包衣粉用量為素片重量的2.5％，但是工藝規程中未對素片包衣增重進行控制，導致包衣增重范圍過寬，和實際處方量出入較大，進而可能影響產品質量。
1.4 工藝參數范圍過寬
部分生產企業為了通過現場檢查，或者考慮將來更換新設備生產，將工藝參數擬定過寬，超出了該參數的設計空間。比如壓片機的主壓壓力為5 ～30 kN，但是工藝驗證和BE 批次顯示實際主壓壓力在5 ～ 10 kN，擬定范圍不合理，缺乏應有的研究數據支持，可能導致素片硬度過大、溶出度檢測不合格等情況產生，無法證明關鍵質量指標的穩定。
綜上，生產企業應基于質量源于設計的理念[5]，根據產品自身工藝和實際控制措施，采用風險管理的模式，結合控制策略，使用科學的統計學方法綜合確定，最終明確關鍵工藝參數，保障藥品質量。
2 工藝驗證方面
GMP 2010 年版第140 條對工藝驗證的定義為證明一個生產工藝按照規定的工藝參數能夠持續生產出符合預定用途和注冊要求的產品。在仿制藥一致性評價現場檢查過程中，關注點主要在工藝驗證的工藝與申報工藝、現場動態檢查工藝和BE 批生產及工藝是否一致。在前文已經提到，影響固體口服制劑的關鍵質量屬性，如含量均一性、溶出性等會受到生產過程中制粒、混合、壓片、包裝等工序影響，因此，工藝驗證應包括整個生產工藝的所有工序步驟，才能保證產品的持續穩定生產[6]。但在檢查時仍發現生產企業的工藝驗證主要存在以下問題。
2.1 工藝驗證數據不完整
口服固體制劑工藝驗證方案中的重點內容，包括原輔料的稱量、過篩、混合、壓片、包衣、檢驗，但部分生產企業原輔料的過篩、混合、壓片、包衣等步驟的取樣情況和控制指標記錄不清，甚至無相關數據記錄，同時擬定生產工藝規程不具體，現場無法判斷驗證批與動態批產品生產操作的一致性。如在工藝驗證中制粒步驟未記錄加入黏合劑的時間；噴霧制粒干燥時需進行人工點動操作抖袋，但驗證方案和驗證報告中均未提及抖袋頻次及時間；混合步驟未記錄原輔料投入混合機的順序等；另外部分生產企業在工藝驗證時未確定最終工藝參數，如總混時間的確定，仍在考察多個混合時間點。這些情況均會導致工藝驗證數據不完整，在動態生產時易產生偏離，嚴重時可能導致動態生產失敗而無法通過一致性評價現場檢查[本文由藥研公眾號整理排版]。
2.2 清潔驗證不完整
多數企業一致性評價品種為了達到與原研藥的一致性，基本會參考原研藥的處方進行開發，同一個品種一致性評價處方和市售處方不一致，導致所使用的原輔料種類及數量不一致。新引入的原輔料在已有的生產線上可能存在與在線生產品種交叉污染的可能性，但企業易忽略其風險性，導致風險評估不完善。同時，對于直接接觸藥品的生產設備，清潔驗證僅考慮大面積直接接觸藥品的設備，對其他可能直接接觸藥品的小設備，如整瓶機等設備未加考慮，導致清潔驗證不完善，可能影響后續產品的質量。
綜上，企業一方面應通過設計完整的工藝驗證來保證藥品質量符合其預定用途，并對生產過程中的每一步驟加以控制，以使產品符合質量和設計的標準；另一方面，工藝驗證應持續于整個產品生命周期，企業一旦實施工藝驗證，在產品研發初期就須及時收集數據并進行評價，并在確認階段對工藝設計進行評估。
3 固體顆粒粒度相關問題
粉體的顆粒特性已成為口服固體制劑產品開發和質量控制中至關重要的因素之一，原料藥的粒度分布可能會對終產品的性能產生顯著影響( 如溶解度、生物利用度、含量均勻度、穩定性等)。一般來說，減小粒度有可能對生物利用度產生積極的影響，不控制粒徑范圍則可能出現批次間體內溶出度和吸收不一致，血藥濃度曲線峰谷波動大[7—9]。此外，原料藥和輔料的粒徑分布也會影響產品的后續生產( 如混合、壓片、包衣等工序)，最終可能影響藥物的安全性、有效性和質量。因此對藥物進行研究并制定合適的粒度控制質量標準，對于提高藥物的有效性、安全性和質量穩定性具有重要的現實意義。而在一致性評價過程中，生產企業存在為了加快申報速度而忽略了原輔料或制劑過程中顆粒粒徑等粉體學參數研究，在現場檢查時發現存在著以下問題。
3.1 原輔料粒徑要求不完善
為了保證原輔料粒徑一致，多數生產企業通常會對原輔料粒徑進行控制。現場檢查過程中發現被檢生產企業在研制階段未對原料藥進行過篩、粉碎等處理，生產階段對原輔料進行了不同程度的處理，包括高速萬能粉碎機粉碎、篩網過篩等，但處理方式未進行申報，導致現場檢查時藥品生產工藝與申報資料不一致。同時，由于生產企業未關注前處理后原輔料在放置過程中粒度變化情況，但對原輔料存在分批次處理、混批使用的情況等，均可能導致現場檢查時動態批次藥品在溶出度、收率等與質量標準、工藝規程不一致。
3.2 制粒過程中的固體顆粒粒度控制不足
制粒本質上是顆粒放大過程的一種，既能提高流動性，又能提高壓片特性。控制粒度分布和顆粒流動性對最終的混合和壓片過程具有潛在作用。根據CDE 提供的現場核查要點，常要求被檢企業提供粉體學參數用于評價批間粒度的一致性。在制粒工序中，用于說明批間粒度一致性的主要物理參數是顆粒的粉體學參數，如粒度、Hausner 比等，但鮮有生產企業將制粒過程的顆粒粉體學數據納入生產控制過程。如果動態批與BE 批、驗證批藥品粉體學參數不一致，將導致現場檢查時制粒工序粉末流動性較差和含量均一性RSD 過大，影響后續壓片工藝，從而導致終產品含量均勻度異常。
綜上，對粒徑有要求的原料藥，應考慮細化粒度控制及輔料的粒徑范圍，納入企業自控標準中，控制粒度范圍，并規定粉碎后物料貯存期。對于有條件的制劑生產企業，建議要求原料藥供應商重點考察原料藥的結晶工藝，從而達到控制原料藥粒度和晶型的目的。如果存在微粉化工藝，建議將微粉化步驟列入關鍵工藝，并固化工藝參數。如原料藥供應商已經將原料按要求粉碎，制劑廠家直接使用，應建立相應的原料藥入廠內控質量標準。
4 數據可靠性方面問題
藥品數據可靠性是指藥品在整個生命周期內數據完整、一致、準確的程度[10]。在藥品生命周期的不同階段，藥品數據會帶來不同類型的風險，數據可靠性問題出現的越早，危害越大。2014 年以來，FDA 相繼發現印度、中國、歐洲等部分原料藥工廠都存在數據可靠性問題，并發出了警告信[11—12]。在中國進行的境外檢查中，發現日本、歐洲也同樣存在數據可靠性問題。2015 年7 月22 日， 原CFDA 發布了《國家食品藥品監督管理總局關于開展藥物臨床試驗數據自查核查工作的公告(2015 年第117 號)》，號稱“史上最嚴的數據核查要求”。截至2017 年，總局決定對2 033 個已申報生產或進口的待審藥品注冊申請開展藥物臨床試驗數據核查。其中，申請人主動撤回的注冊申請1 316 個，占64.7％ ；申請減免臨床試驗等不需要核查的注冊申請258 個，占12.7％，在已核查的313 個藥品注冊申請中，有38 個注冊申請的臨床試驗數據涉嫌數據造假，其中新藥注冊申請16 個，仿制藥注冊申請17 個，進口藥注冊申請5 個。
一致性評價現場檢查涉及研發現場和生產現場，企業對于一致性評價品種，存在委托研究和自己研究兩種情況，對于委托研究機構，該類機構均為外包藥品研發機構，質量管理體系普遍存在管理相對滯后的情況；而自己研究的企業均委托集團的研發中心進行研究，但研發中心未建立相應質量管理體系，現場檢查中數據完整性經常存在如下問題。
4.1 研發階段OOS 調查和處理不規范
藥品研發過程中涉及申報資料中多個數據溯源，但溯源過程中發現研發數據遠超申報資料數據。如一致性評價注冊批樣品進行穩定性考察時，多次復測，但偏差調查過程無詳細記錄，或無合理理由，部分企業甚至不進行偏差調查。同時，研發部門也未制定數據的復測重測管理規定。產生這一情況的原因，一是企業為了在申報資料中呈現較好的試驗結果，均存在對不滿意的檢測數據進行復測的情況；二是研發部門未建立質量體系管理，存在管理上的漏洞。
4.2 有關物質檢測數據采集及積分不合理
有關物質測定的方法驗證不全面，大多數被檢查企業均存在對空白溶劑及輔料進行積分扣除的現象，即對空白溶劑及輔料出峰時間段的所有色譜峰進行積分扣除，部分企業甚至對梯度洗脫基線波動時間段的出峰全部扣除，存在錯誤扣除該時間段雜質峰的風險。如在一致性評價現場檢查時，發現部分藥品長期24 個月穩定性考察時，有關物質色譜條件設定為空白溶劑及輔料出峰時間段禁止積分，但在該色譜圖中出現了多個不是空白溶劑及輔料峰的其他雜質峰未被積分，導致該藥品的雜質峰未全部積出，雜質數量及雜質總量均偏少，不能如實反映藥品質量。
4.3 實驗室管理不規范
現場檢查時發現部分企業實驗室使用的質量標準及技術規范未按文件管理授權發放，參與數據計算的Excel 表未受控，部分文件記錄不規范，如研發實驗室無樣品接收分發臺賬、參比制劑臺賬未記錄使用用途、玻璃儀器校準記錄不規范等，該類情況均會對現場檢查帶來數據完整性的考慮，進而增加了檢查時間和溯源深度。
綜上，生產企業在研發階段不管是自主研發還是委托研發，均應按照相關規定制定數據管理體系。建議研發中心參照GMP 2010 年版相關要求建立質量管理體系，制定管理規程，確保研制前期的數據能夠溯源。前期藥學研究的數據管理越規范，后續確定處方工藝后直至工藝驗證完成相對越容易。
5 結語
口服固體制劑的一致性評價現場檢查，是基于技術審評需要和風險管理要求發起的有因核查，現場檢查往往帶著藥品審評過程中需要重點關注的問題進行檢查，該類問題多數集中在工藝、處方、設備上，因此，企業應根據自身品種的特性，做好小試研究、中試放大及工藝驗證工作。同時，隨著仿制藥一致性評價工作的不斷深入，擁有相同品種的生產企業之間的競爭也進入白熱化。大量的研究和驗證工作需要盡可能科學、高效地完成，熟悉制藥工藝的藥學人才的短缺成為制約生產企業申報品種的重要瓶頸。加大藥學人才的培養，尤其是在培養過程中緊密結合中國制藥行業的發展形勢，深刻理解制藥過程中的關鍵工藝，運用理論知識解決實際問題也是當務之急。
一致性評價藥品注冊現場檢查屬于藥品注冊生產現場檢查和GMP 認證檢查的融合檢查，現場檢查不光關注動態生產品種的真實性和一致性；同時，由于一致性評價品種屬于上市后品種，生產企業GMP 的合規性也是現場檢查的重要內容。被檢企業應根據申報品種特點進行全面的梳理，現場積極配合，確保順利通過一致性評價檢查，為人民群眾帶來與原研藥療效一致、價格可接受的藥品，保障人民群眾身體健康。