要求一：內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)不得低于國內(nèi)外各國藥典標(biāo)準(zhǔn)
Q1. 請(qǐng)參考現(xiàn)行版BP在原料藥內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)中增加pH的控制。
原申報(bào)資料中原料內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)無pH控制，應(yīng)根據(jù)多批數(shù)據(jù)，增加pH的控制。
Q2. 參考現(xiàn)行版JP增加砷鹽的控制。
原申報(bào)資料中原料內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)無砷鹽的控制，應(yīng)根據(jù)多批數(shù)據(jù)，增加砷鹽的控制。
Q3. 請(qǐng)參考現(xiàn)行版BP收緊含量限度99.0-101.0%。
原申報(bào)資料中原料內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)含量限度比BP寬，應(yīng)根據(jù)多批數(shù)據(jù)，收緊含量限度。
Q4. 請(qǐng)參考現(xiàn)行版BP將雜質(zhì)D訂入原料藥內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)。
原申報(bào)資料中原料內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)無雜質(zhì)D控制，BP按已知雜質(zhì)單項(xiàng)控制，該雜質(zhì)為異構(gòu)體。應(yīng)采用BP方法對(duì)原料中雜質(zhì)D分析方法進(jìn)行充分研究，根據(jù)多批次樣品檢測結(jié)果，制定合理的控制策略。此項(xiàng)補(bǔ)充內(nèi)容需要進(jìn)行方法學(xué)研究。
Q5. 與現(xiàn)行版BP/EP收載的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)相比，本品使用的原料內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)未知單雜與總雜的控制限度略寬，且缺少溶液澄清度與顏色檢查項(xiàng)。建議參考現(xiàn)行版BP/EP對(duì)原料內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行全面提升。
收緊原料內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)中未知單雜與總雜的控制限度，不低于考現(xiàn)行版各國藥典限度，并增加溶液澄清度與顏色檢查項(xiàng)。
要求二：方法學(xué)研究中相關(guān)要求
Q1. 請(qǐng)?zhí)峁┰纤幱嘘P(guān)物質(zhì)方法驗(yàn)證中雜質(zhì)A、B、C、D的校正因子。
對(duì)于按自身對(duì)照法控制的已知雜質(zhì)，應(yīng)提供校正因子。此項(xiàng)補(bǔ)充內(nèi)容需要補(bǔ)充研究。
要求三：基因毒性雜質(zhì)研究
Q1. 請(qǐng)根據(jù)ICH M7指導(dǎo)原則要求，對(duì)原料藥制備過程中涉及的基因毒性雜質(zhì)進(jìn)行研究，并根據(jù)多批次樣品檢測結(jié)果，在原料藥內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)中制定合理的控制策略。
根據(jù)原料藥合成工藝路線，并通過相應(yīng)軟件評(píng)估、文獻(xiàn)檢索以及化合物化學(xué)性質(zhì)分析，根據(jù)ICH M7提出需要控制的基因毒性雜質(zhì)（主要為副產(chǎn)物及異構(gòu)體）的種類及結(jié)構(gòu)，并針對(duì)可能存在的基因毒性雜質(zhì)（含潛在基因毒性雜質(zhì)）開發(fā)分析方法及控制策略。
要求四：光學(xué)異構(gòu)體雜質(zhì)研究
Q1. 本品原料藥的起始物料來源不同，可能會(huì)含有其他異構(gòu)體雜質(zhì)，從而導(dǎo)致原料中其他光學(xué)異構(gòu)體雜質(zhì)，建議申請(qǐng)人對(duì)光學(xué)異構(gòu)體雜質(zhì)情況進(jìn)行分析和研究，建立合理的方法進(jìn)行監(jiān)測，根據(jù)研究結(jié)果制定合理的控制策略。
根據(jù)起始物料結(jié)構(gòu)，確定可能引入的光學(xué)異構(gòu)體雜質(zhì)，作為已知雜質(zhì)開發(fā)分析方法并制定控制限度。
要求五：雜質(zhì)譜分析
Q1. 請(qǐng)完善雜質(zhì)譜分析和控制
結(jié)合本品原料藥國內(nèi)外藥典的收載情況，以及本品合成工藝路線、結(jié)構(gòu)特點(diǎn)、降解途徑、起始原料合成工藝，進(jìn)行雜質(zhì)譜分析（包括起始原料引入的雜質(zhì)、中間體、副產(chǎn)物、殘留溶劑、金屬雜質(zhì)、降解雜質(zhì)等）。對(duì)于有機(jī)雜質(zhì)，建立相應(yīng)的分析方法并采用相應(yīng)的雜質(zhì)對(duì)照品對(duì)分析方法進(jìn)行系統(tǒng)的驗(yàn)證，證明所用的分析方法確實(shí)能有效地檢出相應(yīng)的雜質(zhì)；對(duì)于殘留溶劑，建立相應(yīng)GC方法并驗(yàn)證；對(duì)于無機(jī)雜質(zhì)，建立相應(yīng)的控制項(xiàng)（如重金屬等）
要求六：ICH Q3A雜質(zhì)控制限度
Q1. 請(qǐng)結(jié)合雜質(zhì)譜分析進(jìn)行有關(guān)物質(zhì)研究，對(duì)原料藥中超過鑒定限的未知雜質(zhì)進(jìn)行定性研究，結(jié)合必要的安全性分析，制定合理限度；同時(shí)，將其他單個(gè)雜質(zhì)的限度嚴(yán)格至不得過0.1%。
原申報(bào)資料中原料藥未按ICH Q3A進(jìn)行雜質(zhì)研究和控制，應(yīng)按照ICH Q3A進(jìn)行研究和控制，即未知單雜控制在鑒定限以下，否則按超過鑒定限的雜質(zhì)進(jìn)行鑒定研究并制定合理限度。
要求七：分析方法是否合適
Q1. 原料雜質(zhì)A在穩(wěn)定性考察期間一直升高，6個(gè)月時(shí)已接近其控制限度。提示使用原料的檢測方法不是很合適（主要是溶劑系統(tǒng)），請(qǐng)進(jìn)行系統(tǒng)的說明。
因溶劑系統(tǒng)影響供試品溶液穩(wěn)定性，從而導(dǎo)致雜質(zhì)A增加，而非原料本身穩(wěn)定性問題，應(yīng)修改檢測方法并進(jìn)行相應(yīng)方法學(xué)研究。
要求八：制劑方面對(duì)原料藥控制的要求（如原料粒度控制）
Q1. 請(qǐng)按照BE試驗(yàn)批樣品以及其他工藝驗(yàn)證批樣品所用原料藥的粒徑情況制定本品原料的粒徑控制要求，并在工藝描述中予以明確。補(bǔ)充進(jìn)行原料粒度的檢測方法驗(yàn)證及粒度的穩(wěn)定性檢查。
原申報(bào)資料中原料藥粒徑未控制，因基于BE批樣品及工藝驗(yàn)證批樣品，制定原料粒度控制要求，建立粒度檢測方法并驗(yàn)證。
要求九：原料藥檢測項(xiàng)目或結(jié)果差異要求
Q1. 提供的原料藥廠家標(biāo)準(zhǔn)和自檢標(biāo)準(zhǔn)中對(duì)殘留溶劑的控制項(xiàng)有差異，請(qǐng)說明原因。
入廠檢驗(yàn)按照的中國藥典殘留溶劑項(xiàng)下內(nèi)容，導(dǎo)致與供應(yīng)商出廠檢測內(nèi)容不一致，應(yīng)與供應(yīng)商內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)保持一致，因?yàn)闅埩羧軇┡c供應(yīng)商的合成工藝相關(guān)。
Q2. 現(xiàn)提供的同批原料藥，供應(yīng)商提供的異構(gòu)體檢測結(jié)果為0.1%，而申請(qǐng)人提供的檢測結(jié)果為未檢出，建議對(duì)本品的異構(gòu)體檢測方法重新研究，以確定本品異構(gòu)體檢測方法的可靠性。
重新開發(fā)檢測方法并進(jìn)行方法學(xué)研究。