肝癌指肝臟惡性腫瘤，可分為原發(fā)性和繼發(fā)性兩大類。原發(fā)性肝臟惡性腫瘤起源于肝臟的上皮或間葉組織，前者稱為原發(fā)性肝癌，是我國(guó)高發(fā)的，危害極大的惡性腫瘤；后者稱為肉瘤，與原發(fā)性肝癌相比較較為少見。繼發(fā)性或稱轉(zhuǎn)移性肝癌系指全身多個(gè)器官起源的惡性腫瘤侵犯至肝臟。
01中國(guó)擁有巨大的肝癌市場(chǎng)
肝癌——中國(guó)特有的高發(fā)癌種，2018年新發(fā)病率占全球46.7%（2018年全球肝癌新發(fā)病例為84萬例，其中中國(guó)肝癌新發(fā)病例為40萬例）。
肝癌中病毒性肝炎是主要的誘因，而乙肝相關(guān)性肝癌在拉美和東亞尤其常見。中國(guó)乙肝相關(guān)性肝癌比例極高，占總體肝癌比例的63.9%-90%。
肝細(xì)胞癌的切除術(shù)是目前治療肝癌的安全性高、死亡率低的治療手段，中國(guó)也是世界上肝切除病例最多的國(guó)家，目前大多數(shù)醫(yī)院都在常規(guī)實(shí)施該療法。但是，因?yàn)橹袊?guó)肝癌患者初診分期較晚（在C期及以上），因此，57%需要接受系統(tǒng)治療，不適合手術(shù)。
02中、日、美的分期方法以及治療方案
現(xiàn)根據(jù)中國(guó)的2019版肝癌診療規(guī)范，日本指南推薦靶向藥治療以及2020版美國(guó)NCCN指南中一線方案，進(jìn)行對(duì)比。
03
系統(tǒng)治療的發(fā)展與更新
從2007年FDA批準(zhǔn)靶向藥索拉非尼用于不可手術(shù)的晚期肝癌患者，到布立尼布、卡博替尼、瑞格非尼、納武單抗、侖伐替尼、雷莫蘆單抗等應(yīng)用于肝癌系統(tǒng)治療，近十年的肝癌系統(tǒng)治療取得了突破性的進(jìn)展。
在靶向治療中，侖伐替尼適用于不可切除的CNLC IIb、IIIa、IIIb期、肝功能Child-Pugh A級(jí)的肝癌病人，其一線治療效果不劣于索拉非尼，HBV相關(guān)肝癌具有較好的生存獲益。瑞戈非尼被批準(zhǔn)用于既往接受過索拉非尼治療的CNLC IIb、IIIa、IIIb期肝癌病人。免疫治療中，美國(guó)FDA批準(zhǔn)納武利尤單抗和帕博利珠單抗用于既往索拉非尼治療后進(jìn)展或無法耐受索拉非尼的肝癌病人。
一二線系統(tǒng)治療適用于合并有血管侵犯或肝外轉(zhuǎn)移的CNLC IIIa、IIIb期肝癌病人；雖為局部病變，但不適合手術(shù)切除或TACE的CNLC IIIb期肝癌病人；合并門靜脈主干或下腔靜脈瘤栓者；多次TACE后肝血管阻塞和/或TACE治療后進(jìn)展者。不適用于ECOG PS評(píng)分>2分，肝功能Child-Pugh 評(píng)分>7分；中重度骨髓功能障礙；肝、腎功能明顯異常，如氨基轉(zhuǎn)移酶（AST/ALT）>5倍正常上限和/或膽紅素顯著 升高>2倍正常值上限、血清白蛋白<28g/L或肌酐清除率（CCr）<50mL/min；具有感染、發(fā)熱、活動(dòng)性出血或肝性腦病。
因?yàn)楦伟┮痪€靶向藥選擇有限，目前用于一線治療肝癌的靶向藥只有索拉非尼和侖伐替尼，所以靶向藥市場(chǎng)廣闊。隨著靶向藥物選擇的增加、聯(lián)合治療方案的推廣、患者支付水平提高、醫(yī)保覆蓋范圍拓寬等因素，肝細(xì)胞癌靶向藥物市場(chǎng)將會(huì)進(jìn)一步增長(zhǎng)，預(yù)計(jì)到2023年將會(huì)達(dá)到45億元以上。
其中侖伐替尼在HBV相關(guān)性肝癌患者中獲益良好。侖伐替尼對(duì)于HBV相關(guān)性肝癌患者，療效較索拉非尼更為顯著。在HBV人群，侖伐替尼組OS達(dá)14.9月，顯著降低死亡風(fēng)險(xiǎn)達(dá)28%。相比于索拉非尼，侖伐替尼能顯著延長(zhǎng)中位OS和PFS，顯著延長(zhǎng)HBV相關(guān)人群中位OS，顯著提高ORR，安全性良好，治療依從性佳。并且侖伐替尼能預(yù)防TACE術(shù)后發(fā)生復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移。TACE治療會(huì)導(dǎo)致腫瘤組織缺氧，誘導(dǎo)VEGF等促血管生長(zhǎng)因子分泌增加，誘導(dǎo)殘余腫瘤血管迅速增長(zhǎng)，導(dǎo)致復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移，而侖伐替尼雙重抑制新生血管生成，進(jìn)而抑制腫瘤細(xì)胞增殖。
04聯(lián)合治療方案成為趨勢(shì)
HCC發(fā)病機(jī)制復(fù)雜涉及多條信號(hào)通路，比如VEGF/VEGFR/PDGFR/FGFR、EGFR/IGF/H GF/c-MET、PI3K/AKT/mTOR等通路，無主要的驅(qū)動(dòng)基因。因此肝癌免疫治療具有局限性：1.單一治療客觀應(yīng)答率低：僅約20%腫瘤能夠?qū)崿F(xiàn)治療應(yīng)答；2.缺乏有效、總和、動(dòng)態(tài)評(píng)效方法和標(biāo)準(zhǔn)；3. 免疫相關(guān)副作用。
所以腫瘤免疫狀態(tài)重塑需要化療，放射治療，靶向治療等多學(xué)科協(xié)作。免疫靶向聯(lián)合成為一線治療晚期肝癌的主流趨勢(shì)，目前的在研藥物主要為免疫抑制劑及免疫靶向聯(lián)合方案，多項(xiàng)臨床數(shù)據(jù)顯示免疫抑制劑和靶向藥物聯(lián)用效果優(yōu)于靶向藥物/免疫抑制劑單藥方案。
多學(xué)科、立體化治療會(huì)為肝癌創(chuàng)造更廣闊的市場(chǎng)，并為患者創(chuàng)造未來。聯(lián)合治療以PD-1類免疫治療聯(lián)合靶向治療作為主要手段，提高腫瘤應(yīng)答，提升臨床治療有效率。立體化治療在臨床系統(tǒng)治療有效率提高的基礎(chǔ)上，積極探索聯(lián)合局部治療或手術(shù)切除的可能性，或?qū)@著改善肝膽惡性腫瘤的臨床轉(zhuǎn)歸和生存預(yù)后。
05國(guó)內(nèi)藥企布局
藥物研發(fā)仍以免疫檢查點(diǎn)抑制劑為主，進(jìn)行小分子靶向藥差異化研發(fā)。
全球來看，針對(duì)HCC適應(yīng)癥的藥物研發(fā)仍以免疫檢查點(diǎn)抑制劑為主，小分子靶向藥多數(shù)以 VEGFR、FGFR、PDGFR、c-MET等多靶點(diǎn)抑制劑為主；恒瑞、信達(dá)、君實(shí)、百濟(jì)等位于國(guó)內(nèi)PD-1研發(fā)第一梯隊(duì)的企業(yè)均將肝癌作為適應(yīng)癥布局的重點(diǎn)領(lǐng)域小分子靶向藥領(lǐng)域部分企業(yè)也在差異化布局肝癌用藥的研發(fā)；如澤璟制藥（氘代索拉非尼，Raf,MEK,ERK,VEGFR,PDGFR多靶點(diǎn)藥物），眾生藥業(yè)（喹啉衍生物，SMO抑制劑），廣生堂（c-MET單靶點(diǎn)藥物）。