作為抗血小板凝聚藥物廣泛使用的阿司匹林的抗腫瘤效果近年來也備受關注，成為以預防和治療癌癥為目的的藥物重定位的最有力候補。不過，阿司匹林的副作用，如消化性潰瘍和出血傾向等也不容忽視，因此業界正全力探索能提前預測阿司匹林抗腫瘤效果的生物標志物，以及開發旨在更安全有效地提高阿司匹林抗腫瘤效果的聯用治療藥物。

在這一過程中，隨著癌癥基因組解析的進步，阿司匹林的抗腫瘤效果與癌癥基因組之間的關系變得明確，尤其是對于占大腸癌10～20％的PIK3CA基因突變大腸癌，近年來接連報告了證明阿司匹林高度有效的臨床數據。不過目前還不清楚其詳細機制，全球正在對此開展基礎研究。

另一方面，已知癌細胞不同于正常細胞，各種代謝路徑的異常會支持細胞過度繁殖，在PIK3CA基因突變癌細胞中，氨基酸代謝之一的谷氨酰胺代謝也被激活，對此，京都府立醫科大學和關西醫科大學的研究團隊假設“PIK3CA基因突變引起的谷氨酰胺代謝增強可能會影響阿司匹林的敏感性”，并推進了相關研究。

研究內容和成果的要點

首先，研究團隊驗證了阿司匹林的效果預測因子——PIK3CA基因突變發生與否，以及細胞培養液中有無谷氨酰胺是否會影響阿司匹林抑制細胞繁殖的效果。結果發現，在發生PIK3CA基因突變的大腸癌細胞中，去除培養液中的谷氨酰胺后，對阿司匹林的敏感性會降低（圖1）。

圖1：利用PIK3CA突變（±）SW48細胞分別在培養基中有谷氨酰胺和沒有谷氨酰胺的情況下比較了阿司匹林的抗腫瘤效果，發現僅在PIK3CA突變細胞中，去除谷氨酰胺會降低對阿司匹林的敏感性。

接下來利用分子生物學方法確認，去除培養液中的谷氨酰胺時誘導的氨基酸代謝的主調節因子——轉錄因子ATF4在添加阿司匹林時也會被誘導表達。這表明，阿司匹林可能會促進癌細胞吸收谷氨酰胺。因此，研究團隊利用綜合基因解析法 （RNA-seq）解析了阿司匹林處理對基因表達的影響，發現與掌管細胞吸收氨基酸的轉運蛋白有關的基因簇表達出現了增加（圖2）。

圖2：利用新一代測序儀對癌細胞全面進行基因解析（RNA-seq）確認，阿司匹林會激活與谷氨酰胺代謝有關的基因。

另外還發現，利用阿司匹林處理后，多種與谷氨酰胺代謝有關的酶的表達增強，由此得出一個以前不知道的新發現，即“阿司匹林通過誘導ATF4表達，會激發癌細胞內的谷氨酰胺代謝”。為將阿司匹林用于癌癥預防和治療，研究團隊同時使用阿司匹林和多種谷氨酰胺代謝抑制劑，對PIK3CA大腸癌細胞進行了長時間（1周）處理，發現了對抑制癌細胞集落的形成具有協同抑制效果。

這表明，被阿司匹林激發的谷氨酰胺代謝通過氧化應激誘導耐受性和能量代謝回路的活性，對癌細胞的存活產生了重要意義，同時也表明，阿司匹林和谷氨酰胺代謝抑制劑聯用的治療方法與單獨使用阿司匹林治療相比，可能是更有效的治療方案（圖3）。

圖3：通過藥劑抑制阿司匹林激活的谷氨酰胺代謝，能與阿司匹林發揮出協同抗腫瘤效果。

結論

本研究表明，在PIK3CA突變大腸癌中，如果缺乏谷氨酰胺，阿司匹林就無法充分發揮抗腫瘤效果。

另外，本次研究還從分子機制上證明了阿司匹林會激活谷氨酰胺的代謝。而通過抑制被阿司匹林激活的谷氨酰胺代謝，則有望提高阿司匹林的抗腫瘤效果。

【論文信息】

題目：Deactivation of Glutaminolysis Sensitizes PIK3CA-Mutated Colorectal Cancer Cells to Aspirin-Induced Growth Inhibition

期刊：《Cancers》

DOI編號：2072-6694/12/5/1097