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開題
一：準(zhǔn)備工作
1．廠家資質(zhì)及該產(chǎn)品使用的原輔料、包材及相應(yīng)的資質(zhì)：包括但不限于：生產(chǎn)企業(yè)稅務(wù)登記證、組織機(jī)構(gòu)代碼證、營業(yè)執(zhí)照、生產(chǎn)許可證、GMP證書、注冊(cè)證；原輔料及包材的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、檢驗(yàn)報(bào)告、發(fā)票或贈(zèng)送證明、供應(yīng)商審計(jì)、長期供貨協(xié)議等；原料還需提供：合成路線、雜質(zhì)研究、關(guān)鍵中間體和關(guān)鍵步驟的控制策略等；
2．對(duì)照品及相應(yīng)的資質(zhì)：包括但不限于：法定對(duì)照品提供說明書、發(fā)票或贈(zèng)送證明；非法定對(duì)照品需提供：稅務(wù)登記證、組機(jī)構(gòu)代碼證、營業(yè)執(zhí)照、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、檢驗(yàn)報(bào)告、結(jié)構(gòu)確證資料、標(biāo)定賦值資料、發(fā)票或贈(zèng)送證明等；
3.參比制劑信息：參比制劑購買途徑及到貨時(shí)間；
4. 注冊(cè)資料提供：廠家以往申報(bào)注冊(cè)（或者再注冊(cè)）的處方、工藝和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，在產(chǎn)產(chǎn)品至少三批的批生產(chǎn)記錄和檢驗(yàn)記錄、穩(wěn)定性記錄，產(chǎn)品上市后的質(zhì)量抽檢和質(zhì)量復(fù)核情況，是否有安全性數(shù)據(jù)報(bào)告；
二：實(shí)驗(yàn)室研究方案
1．項(xiàng)目概況：對(duì)方案進(jìn)行簡短陳述，包括背景、研發(fā)思路、預(yù)期目標(biāo)等。
1.1 基本信息：名稱、規(guī)格、適應(yīng)癥、作用機(jī)制、藥代動(dòng)力學(xué)特征、臨床研究及使用總結(jié)；
1.2 背景資料：批準(zhǔn)文號(hào)，注冊(cè)的處方、工藝、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，生產(chǎn)的處方、工藝和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，對(duì)處方、工藝、原輔料、包材、質(zhì)量歷次變更情況的說明，生產(chǎn)批量、批次信息、穩(wěn)定性情況，目前在市場的銷售和占比情況。
1.3具體的研發(fā)思路和目標(biāo)。
2．參比制劑
2.1 原研及國內(nèi)外上市情況說明；
2.2 選擇依據(jù)：分別從處方、工藝、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和臨床數(shù)據(jù)，以及擬評(píng)價(jià)制劑、原產(chǎn)
原產(chǎn)地的地產(chǎn)化、本土化、FDA和日本推薦的參比制劑等情況進(jìn)行確定，采購周期預(yù)估、已購參比制劑信息匯總（商品名、通用名稱、英文名稱、劑型、規(guī)格、包裝規(guī)格、持證公司及地址、生產(chǎn)廠及地址等）；
2.3 處方工藝信息：對(duì)參比制劑的審評(píng)報(bào)告、說明書、處方信息、臨床研究方案及總結(jié)、臨床使用方法、貯藏條件、pH-溶解度關(guān)系、穩(wěn)定性、降解途徑、雜質(zhì)等情況進(jìn)行說明；
2.4 質(zhì)量情況說明
2.5 參比制劑的反向研究工程：通過對(duì)參比制劑的理論分析和實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)，確定參比制劑的處方、工藝并對(duì)關(guān)鍵質(zhì)量屬性和影響關(guān)鍵質(zhì)量屬性的關(guān)鍵輔料進(jìn)行系統(tǒng)研究和說明，以確定參比制劑處方和工藝確定的合理性和科學(xué)性。
3．原料藥研究
3.1 基本性質(zhì): 對(duì)原料藥的滲透性、溶解度、pKa、晶型、熔點(diǎn)、穩(wěn)定性、BCS分類、粒度、有關(guān)物質(zhì)等與產(chǎn)品安全性和有效性相關(guān)的特性進(jìn)行說明；
3.2 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)對(duì)比：主要對(duì)ChP、EP、USP、JP、BP等進(jìn)行對(duì)比分析；
3.3 原料藥屬性對(duì)制劑CQAs的初始風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估；
3.4 高風(fēng)險(xiǎn)特性研究：溶解性、晶型、粒度、雜質(zhì)譜、化學(xué)穩(wěn)定性等說明；
3.5 擬定的原料藥內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)。
4．制劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)擬定及分析方法建立
4.1 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)對(duì)比：各國藥典質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)對(duì)比；
4.1 有關(guān)物質(zhì)說明：方法對(duì)比，雜質(zhì)譜說明；
4.3 含量方法研究；
4.4 溶出方法研究：原料藥溶解度、穩(wěn)定性等情況說明，溶出方法對(duì)比，檢測方法選擇，溶出方法選擇；
4.5 擬定的制劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。
5．處方工藝開發(fā)
5.1 開發(fā)思路：包括關(guān)鍵輔料、工藝步驟、參數(shù)等；
5.2 目標(biāo)產(chǎn)品說明：QTPP、CQA、處方變量對(duì)藥品CQAs影響的初始風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估；
5.3 工藝可行性分析；
5.4 處方、工藝研究時(shí)間預(yù)估；
5.5 物料需求說明。
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實(shí)驗(yàn)室小試研究
1．根據(jù)審核通過的實(shí)驗(yàn)室研究方案進(jìn)行實(shí)驗(yàn)室小試研究，重點(diǎn)對(duì)進(jìn)度、質(zhì)量進(jìn)行關(guān)注。
2．主要技術(shù)關(guān)注點(diǎn)
2.1 參比制劑
2.1.1 批內(nèi)、批間質(zhì)量均一性，溶出曲線的評(píng)價(jià)方法的合理性和結(jié)果確認(rèn)的科學(xué)性；
2.2.2 反向工程輔料確認(rèn)方法的可行性和合理性，參比制劑處方和工藝數(shù)據(jù)的正確性。
2.2 擬評(píng)價(jià)產(chǎn)品的處方和工藝
2.2.1 是否有處方、工藝篩選、優(yōu)化和確定的過程，若有，請(qǐng)?zhí)峁攸c(diǎn)關(guān)注關(guān)鍵輔料種類和用量的確定，對(duì)處方質(zhì)量評(píng)價(jià)方法的合理性；
2.2.2 工藝關(guān)鍵步驟和關(guān)鍵參數(shù)的確定，對(duì)工藝評(píng)價(jià)方法的合理性。
2.2.3至少有3批實(shí)驗(yàn)室小試研究的總結(jié)和全檢報(bào)告。
一：建立有區(qū)分力的溶出評(píng)價(jià)方法（含部分方法學(xué)）
1．溶出方法對(duì)比
1.1 結(jié)合日本橙皮書、美國食品藥品管理局溶出數(shù)據(jù)庫溶出方法進(jìn)行比較，對(duì)擬評(píng)價(jià)產(chǎn)品的處方、工藝及原料藥的性質(zhì)進(jìn)行深入研究后，綜合評(píng)估確定具有區(qū)分力方法；
1.2 方法確認(rèn)原則：如參比制劑為日本的，就偏重選日本的溶出條件，如果日本橙皮書中未查到相關(guān)檢驗(yàn)方法，可參考日本藥典中標(biāo)準(zhǔn)介質(zhì)的試驗(yàn)條件；如參比制劑為其他國家的，可偏重參考其藥典的溶出度檢測方法，進(jìn)行溶出曲線對(duì)比試驗(yàn)。
2．原料研究
2.1 原料在各溶出介質(zhì)中的溶液穩(wěn)定性研究；
2.2 原料在各溶出介質(zhì)中的濾膜的吸附性試驗(yàn)。
3．溶出曲線擬定：參考區(qū)分力方法，結(jié)合API溶解度及PKa情況，擬定其他三個(gè)考察介質(zhì)溶出曲線。
4．參比溶出：對(duì)參比制劑進(jìn)行四種介質(zhì)溶出曲線考察（至少一個(gè)批次）。
5．?dāng)M評(píng)價(jià)制劑溶出：考察擬評(píng)價(jià)制劑的四種介質(zhì)溶出曲線，確定與參比制劑溶出的一致性。
6．?dāng)M定項(xiàng)目后續(xù)開發(fā)思路（溶出曲線對(duì)比、關(guān)鍵工藝參數(shù)步驟調(diào)整）。
二：原料、參比制劑、擬評(píng)價(jià)制劑有關(guān)物質(zhì)對(duì)比
1．原料、參比制劑、擬評(píng)價(jià)制劑的有關(guān)物質(zhì)初步比較，確定原料藥是否需要精制；
2．?dāng)M定原料藥內(nèi)控質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。
三：處方工藝篩選
1．處方變量初始風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估、風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的依據(jù)；
2．參照原研確定輔料種類；
3．根據(jù)項(xiàng)目的實(shí)際情況進(jìn)行單因素考察、均勻設(shè)計(jì)、正交試驗(yàn)等相關(guān)研究對(duì)處方進(jìn)行優(yōu)化，初步確定關(guān)鍵工藝步驟、關(guān)鍵工藝參數(shù)；
4．處方重現(xiàn)，確定最優(yōu)處方；
5．處方變量更新風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估、風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估降低的依據(jù)；
6．輔料的型號(hào)和生產(chǎn)商的選擇；
7．輔料對(duì)關(guān)鍵質(zhì)量屬性影響的評(píng)估；
8．原輔料相容性。
9. 處方的確定。
四：工藝優(yōu)化
1．生產(chǎn)工藝的選擇依據(jù)說明；
2．生產(chǎn)工藝初始風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估、風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估依據(jù)；
3．對(duì)高風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)鍵工藝步驟及其參數(shù)進(jìn)行優(yōu)化，必要時(shí)候進(jìn)行極限挑戰(zhàn)和偏差分析研究和說明；
4．根據(jù)各工藝步驟及其參數(shù)范圍（結(jié)合客戶生產(chǎn)設(shè)備及可實(shí)現(xiàn)工藝參數(shù)）考察對(duì)應(yīng)制劑質(zhì)量屬性；
5．確定輔料影響、原料粒度影響；
6．生產(chǎn)工藝風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的更新，風(fēng)險(xiǎn)降低的依據(jù)說明。
7.工藝確定。
五：檢測方法及質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)
1．確定此項(xiàng)目的所有檢測方法（包括中間體及成品）；
2．完成初步驗(yàn)證（專屬性、溶液穩(wěn)定性、濾膜吸附、耐用性、供試品溶液處理方式等考察）；
3．完成初步的原料、中間體、制劑質(zhì)量確定。
六：重現(xiàn)
1．重現(xiàn)3批（實(shí)驗(yàn)室設(shè)備能做到的依次從小到大的規(guī)模）；
2．生產(chǎn)工藝的初步驗(yàn)證。
七：影響因素及包材篩選
1．選取重現(xiàn)1批進(jìn)行影響因素實(shí)驗(yàn)，對(duì)處方進(jìn)行初步穩(wěn)定性評(píng)價(jià)；
2．根據(jù)原研制劑確定擬選用包材。
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放大研究
1．根據(jù)小試研究結(jié)果，完成放大研究方案撰寫。
2．完成實(shí)驗(yàn)室放大驗(yàn)證批次樣品制備并全檢合格（至少三個(gè)批次），在放大研究中重點(diǎn)關(guān)注從實(shí)驗(yàn)室小試到中試放大處方、工藝變化的情況說明，尤其需要重視該處方、工藝和設(shè)備與廠家的設(shè)備匹配度和偏差分析，必要時(shí)進(jìn)行關(guān)鍵輔料和關(guān)鍵工藝參數(shù)的極限挑戰(zhàn)。
3．完成全部的方法學(xué)驗(yàn)證。
4．完成中試放大工藝生產(chǎn)及穩(wěn)定性研究。