起始物料的選擇是原料藥開發(fā)的前提條件，亦是原料藥申報(bào)注冊(cè)詳細(xì)工藝描述的起點(diǎn)。1987年美國FDA發(fā)布了全球第一個(gè)涉及起始物料問題的指導(dǎo)原則，隨后歐盟等藥品監(jiān)管機(jī)構(gòu)陸續(xù)發(fā)布了包含起始物料相關(guān)的指導(dǎo)原則，2012年ICH Q11指導(dǎo)原則正式發(fā)布，并于2017年以問答的形式進(jìn)行了補(bǔ)充說明，進(jìn)一步規(guī)范了起始物料的選擇和質(zhì)控原則。本文就起始物料選擇相關(guān)的指導(dǎo)原則和文獻(xiàn)進(jìn)行匯總對(duì)比，以期對(duì)大家起始物料的選擇有所幫助。

ICHQ7將原料藥的起始物料定義為一種原料、中間體或原料藥，或者以主要結(jié)構(gòu)單元的形式被結(jié)合進(jìn)原料藥結(jié)構(gòu)中。原料藥的起始物料可能是在市場(chǎng)上有售，能夠根據(jù)合同或商業(yè)協(xié)議從一個(gè)或多個(gè)供應(yīng)商處購得，或由生產(chǎn)廠家自制。原料藥的起始物料通常有特定的化學(xué)特性和結(jié)構(gòu)。

1. 為什么進(jìn)行起始物料的選擇

起始物料的選擇在原料藥注冊(cè)技術(shù)要求中一直有著舉足輕重的地位，各藥審監(jiān)督機(jī)構(gòu)紛紛出臺(tái)相關(guān)的技術(shù)要求文件，現(xiàn)將主要的技術(shù)要求文件進(jìn)行簡(jiǎn)單的羅列。2012年5月1日批準(zhǔn)實(shí)施的ICH Q11 （原料藥的開發(fā)與生產(chǎn)）明確了如何選擇起始物料和申報(bào)時(shí)應(yīng)提交的信息。2015年2月3日EMA發(fā)布了《原料藥化學(xué)指南（草案）》包含了起始物料應(yīng)該提交哪些信息。歐洲藥品管理局（EMA）針對(duì)ICH Q11 于2014年9月1日發(fā)布《化學(xué)原料藥生產(chǎn)起始物料的選擇和論證要求的思考》的報(bào)告以澄清EMA對(duì)起始物料選擇的看法，并于2015年2月3日發(fā)布了《原料藥化學(xué)指南（草案）》，其包含了起始物料應(yīng)該提交哪些信息。2016年2月FDA發(fā)布的行業(yè)指南中明確要求按照ICH Q11指導(dǎo)原則選擇起始物料并闡明理由。WHO的APIMF指南中包含起始物料的選擇和控制應(yīng)提交的資料。國內(nèi)CDE發(fā)布的《化學(xué)藥品新注冊(cè)分類申報(bào)資料要求（試行）》（2016年第80號(hào)文）要求簡(jiǎn)述起始物料選擇確定的合理性依據(jù),明確規(guī)定起始原料的選擇應(yīng)符合ICHQ11及歐盟的相關(guān)技術(shù)要求。

歐洲藥典委員會(huì)（EDQM）在2011年度CEP證書首次申請(qǐng)?jiān)u估發(fā)現(xiàn)的十大缺陷問題中起始物料選擇不合理排在第二位。其描述為推薦的起始物料不被接受。申請(qǐng)中申請(qǐng)者越來越建議采用較短的合成路線，采用復(fù)雜的產(chǎn)品作為起始物料，而審核人員認(rèn)為復(fù)雜的物料為中間體非起始物料。一旦合成路線過短采用復(fù)雜的物料作為起始物料，可能會(huì)導(dǎo)致審評(píng)人員提出異議并要求重新確定合成路線向前延伸的起始物料

2. 國內(nèi)外對(duì)起始物料選擇的基本要求

通過對(duì)美國、歐盟、ICH和CDE關(guān)于化學(xué)合成原料藥起始物料選擇的基本原則和依據(jù)進(jìn)行綜述和對(duì)比，并結(jié)合國內(nèi)化學(xué)原料藥研發(fā)的現(xiàn)狀，提出起始物料選擇的依據(jù)以供大家參考。

FDA對(duì)起始物料選擇的主要原則為：1）.起始物料是原料藥結(jié)構(gòu)的重要組成部分；2）. 起始物料可以從商業(yè)渠道獲得，如果擬用作起始物料的化學(xué)物質(zhì)已經(jīng)在其他非藥品領(lǐng)域作為商品銷售并廣泛應(yīng)用，則無需論證，否則需要論證選擇其作為起始物料的合理性；3）. 起始物料的名稱、化學(xué)結(jié)構(gòu)、化學(xué)和物理特征與性質(zhì)，以及雜質(zhì)譜有詳細(xì)的說明；4）. 起始物料與原料藥之間有多個(gè)合成步驟；5）. 起始物料的結(jié)構(gòu)不能過于復(fù)雜，采用通用技術(shù)應(yīng)能區(qū)分?jǐn)M用作起始物料的化學(xué)物質(zhì)與其潛在的異構(gòu)體和類似物。

EDQM明確提出確定起始物料的依據(jù)為：1）. 起始物料不應(yīng)該和最后的活性物質(zhì)的結(jié)構(gòu)在相對(duì)大小和復(fù)雜性方面很接近，但是取決于最終活性物質(zhì)的步驟數(shù)；2. 多重合成步驟應(yīng)該將起始物料和最終的活性物質(zhì)分開，一個(gè)合成步驟是合成中共價(jià)鍵斷裂或形成的階段，一個(gè)只含有1-2步的合成工藝一般認(rèn)為最終活性物質(zhì)質(zhì)量的控制是不全面的，只有極少數(shù)的較短合作路線是可以被接受的比如簡(jiǎn)單的分子或推薦的起始物料就是CEP證書規(guī)范的對(duì)象；3）. 工藝的全面描述應(yīng)該包括涉及安全（雜質(zhì)）和或療效具有關(guān)鍵作用的全部合成，例如基因毒物質(zhì)使用或者形成的步驟，對(duì)活性物質(zhì)整體立體化學(xué)有影響的步驟或者生物催化劑轉(zhuǎn)化的步驟。商業(yè)可得是確定起始物料的一個(gè)不充分的論證理由，除非提供上面描述的額外理由，否則起始物料由客戶合成生產(chǎn)和那些商業(yè)可以采購的起始物料是不被接受的；4）. 供應(yīng)商應(yīng)提供起始物料本身的制造信息，包括流程圖其涵蓋足夠的合成步驟和關(guān)于合成中使用的溶劑、試劑盒催化劑的信息，并且提供愿意接受檢查的聲明并采取相應(yīng)的控制策略來確保起始物料制造工藝的耐受性和穩(wěn)定性。

ICH在協(xié)調(diào)美日歐三方對(duì)起始物料選擇基本原則的基礎(chǔ)上基于科學(xué)和風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估于2012年發(fā)布ICH Q11指導(dǎo)原則，制定了化學(xué)合成原料藥起始物料選擇的基本原則，并明確說明選擇起始物料應(yīng)考慮下述全部原則，而非僅嚴(yán)格遵循單個(gè)原則。1）. 改變制造工藝開始時(shí)的物料屬性或操作條件對(duì)原料藥質(zhì)量的潛在影響較少；2）. 企業(yè)是否對(duì)原料藥及原料藥制造工藝的控制做了充分考慮，包括是否對(duì)雜質(zhì)有適當(dāng)?shù)目刂疲?）. 起始物料應(yīng)當(dāng)具有明確的化學(xué)特性及結(jié)構(gòu)，不能被分離的中間體通常不被當(dāng)作合適的起始物料；4）. 是原料藥結(jié)構(gòu)的重要結(jié)構(gòu)片段，此處的結(jié)構(gòu)片段用于區(qū)分起始物料與試劑、溶劑及其他原料，用來制備鹽、酯或其他簡(jiǎn)單衍生物的常用化學(xué)品是試劑，不能作為起始物料。

2005年CDE頒布的《化學(xué)藥物原料制備和結(jié)構(gòu)確證研究指導(dǎo)原則》中規(guī)定起始物料為：質(zhì)量穩(wěn)定可控，應(yīng)有來源、標(biāo)準(zhǔn)和供應(yīng)商的檢驗(yàn)報(bào)告，必要時(shí)應(yīng)根據(jù)制備工藝制定內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)。2015年CDE培訓(xùn)中提到起始物料選擇的基本原則為：

1）.硬是原料藥的重要結(jié)構(gòu)組成片段，反應(yīng)試劑與溶劑不屬于起始物料；

2）.原料藥生產(chǎn)廠應(yīng)對(duì)起始物料的雜質(zhì)（包括殘留溶劑與重金屬等毒性雜質(zhì)）全面而準(zhǔn)確的了解，在此基礎(chǔ)上采用適當(dāng)?shù)姆治龇椒ㄟM(jìn)行控制，并根據(jù)各雜質(zhì)對(duì)后續(xù)反應(yīng)及終產(chǎn)品質(zhì)量的影響制定合理的限度要求；

3）. 起始物料應(yīng)有穩(wěn)定的、能滿足原料藥大規(guī)模生產(chǎn)的商業(yè)化來源；

4）.起始物料供應(yīng)商應(yīng)有完善的生產(chǎn)與質(zhì)量控制體系，并與原料藥生產(chǎn)廠家有良好的溝通與協(xié)作關(guān)系，保證能始終按照統(tǒng)一的要求生產(chǎn)符合要求的起始物料。

3.     如何對(duì)起始物料進(jìn)行選擇

結(jié)合國內(nèi)外起始物料選擇的相關(guān)原則和國內(nèi)相關(guān)的審評(píng)要求制定以下起始物料的選擇要求：

1）. 對(duì)原料藥質(zhì)量屬性影響較小。原料藥合成步驟的長(zhǎng)短與風(fēng)險(xiǎn)之間的關(guān)系，需要考慮原料藥的物理性質(zhì)以及雜質(zhì)的形成、轉(zhuǎn)化和消除。起始物料與原料藥之間必須有多個(gè)合成步驟，中間體未進(jìn)行分離純化的反應(yīng)不算做合成步驟。合成步驟必須涉及到共價(jià)鍵的形成或斷裂，簡(jiǎn)單的成酯、皂化反應(yīng)、成鹽、重結(jié)晶、拆分或者精制不作為合成步驟，原料藥的合成必須有兩個(gè)以上的合成步驟。如果所擬定的起始物料是一種原料藥或者其已經(jīng)作為原料藥被批準(zhǔn)應(yīng)用于上市許可的制劑中，則對(duì)其合成步驟數(shù)不做要求。

2）. 是否有充足的手段對(duì)其質(zhì)量進(jìn)行控制。包括是否能夠建立一套控制起始物料雜質(zhì)（包括殘留溶劑、基因毒、試劑、催化劑、重金屬等）的分析方法。起始物料及其雜質(zhì)不應(yīng)該成為原料藥雜質(zhì)的重要來源，分析方法應(yīng)該能夠追蹤在后續(xù)工藝步驟中這些雜質(zhì)及其衍生物的去向及去除。從質(zhì)量控制的角度考慮，起始物料的化學(xué)結(jié)構(gòu)應(yīng)當(dāng)容易與其異構(gòu)體或者類似物相區(qū)別。結(jié)構(gòu)復(fù)雜的化合物（如含有多個(gè)手型中心的化合物），一般需要通過復(fù)雜的合成工藝制定，其增加了原料藥的質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)，故擬定的起始物料的化學(xué)結(jié)構(gòu)中能夠形成異構(gòu)體或類似物的結(jié)構(gòu)和官能團(tuán)不易過多，以利于對(duì)其進(jìn)行質(zhì)量控制。

3）. 如果原料藥生產(chǎn)工藝有多個(gè)支鏈，則每個(gè)支鏈追溯至其使用起始物料都適用ICH Q7的GMP條款。在GMP條件下實(shí)施生產(chǎn)步驟和適當(dāng)?shù)目刂撇呗砸黄馂樵纤庂|(zhì)量提供保證。

4）. 起始物料應(yīng)該具有明確的化學(xué)特性和化學(xué)結(jié)構(gòu)。沒有分離出的中間體一般不能考慮作為起始物料。起始物料的名稱、化學(xué)結(jié)構(gòu)、化學(xué)和物理特征與性質(zhì)，以及雜質(zhì)譜應(yīng)有詳細(xì)的說明。

5）. 起始物料應(yīng)該是原料藥的“重要結(jié)構(gòu)片段”。“重要結(jié)構(gòu)片段”是指對(duì)原料藥最終分子結(jié)構(gòu)有貢獻(xiàn)的物料，與試劑、催化劑或溶劑是相對(duì)的，常被申報(bào)人錯(cuò)誤地解釋為原料藥結(jié)構(gòu)相近。

6）. 起始物料供應(yīng)商應(yīng)有完善的生產(chǎn)與質(zhì)量控制體系，能夠保證放大工藝穩(wěn)定并滿足臨床實(shí)驗(yàn)對(duì)原料藥的需求。

在論述起始物料的選擇時(shí)，要采用適當(dāng)?shù)目茖W(xué)原理進(jìn)行論述，考慮整個(gè)合成方法和控制策略，結(jié)合上述所有各類原則，而非僅嚴(yán)格遵循單個(gè)原則。通常，申報(bào)人/生產(chǎn)商會(huì)選擇少數(shù)幾個(gè)標(biāo)準(zhǔn)，使用它們對(duì)起始物料的選擇進(jìn)行論述，例如，“化合物X特性清楚，被分離，具有清楚的化學(xué)特性和結(jié)構(gòu)，成為原料藥的重要結(jié)構(gòu)片斷，因此根據(jù)ICH Q11它被選擇作為起始物料”。這樣的論述不夠全面，因此不會(huì)被接受。僅僅只有控制策略的話，是不足以作為起始物料的論證依據(jù)的。同樣，合成路線很長(zhǎng)并不能彌補(bǔ)很差的控制策略。

參考文獻(xiàn)：

［1］ICH． Harmonized tripartiteguideline Q7 : good manufacturing practice guide foractive pharmaceutical ingredients

［2］FDA． Guidance for industrydrug substance chemistry，manufacturing，and controlsinformation ( draft guidance，withdrawn )

［3］FDA．Guideline forsubmitting supporting documentation in drugapplications for the manufacture ofdrug substances

［4］ICH． Harmonized tripartiteguideline Q11: development and manufactureof drug substances (chemical entities andbiotechnological/biological entitie

［5］EDQM． Top ten deficienciesfound after first assessment of newapplications in 2011 .

［6］EMA． Guideline on thechemistry of new active substances．

［7］CDE．化學(xué)藥物原料藥制備和結(jié)構(gòu)確證研究的技術(shù)指導(dǎo)原則．

［8］CDE．《化學(xué)藥物原料制備和結(jié)構(gòu)確證研究指導(dǎo)原則》

［9］CDE．《化學(xué)藥品新注冊(cè)分類申報(bào)資料要求（試行）》（2016年第80號(hào)文）

［10］王宏亮等．化學(xué)合成原料藥起始物料國內(nèi)外相關(guān)要求的比較

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