一致性評(píng)價(jià)注冊(cè)申報(bào)流程
首先“一致性”是指仿制藥與原研藥（或“參比制劑”）的治療等效（therapeutically equivalent）“治療等效”又包含了兩層含義。
一是藥學(xué)等效(pharmaceutically equivalent)，是指同樣的劑型要包含同樣量的原料藥，并符合同樣的或法定的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)；
一是生物等效(bioequivalent)，是指具有同樣的臨床有效和安全性。
仿制藥申請(qǐng)又稱為簡(jiǎn)化新藥申請(qǐng)，通過(guò)簡(jiǎn)單的PE/BE試驗(yàn)，從而免去大規(guī)模臨床試驗(yàn)，最終實(shí)現(xiàn)可替換性。在開(kāi)展一致性評(píng)價(jià)過(guò)程中，藥品生產(chǎn)企業(yè)須以參比制劑為對(duì)照，全面深入地開(kāi)展比對(duì)研究：包括處方、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，晶型、粒度和雜質(zhì)等主要藥學(xué)指標(biāo)比較研究，以及固體制劑溶出曲線的比較研賓以提高體內(nèi)生物等效性試驗(yàn)的成功率，并為將藥品特征溶出曲線列入相應(yīng)的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)提供依據(jù)。
具體流程如下：
一致性評(píng)價(jià)生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)檢查程序
申報(bào)前：
需要提交一下資料：
《生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)檢查申請(qǐng)表》；《現(xiàn)場(chǎng)主文件》；《生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)檢查準(zhǔn)備情況》
審評(píng)中
做好核查準(zhǔn)備：
1、首次會(huì)PPT
2、現(xiàn)場(chǎng)需要準(zhǔn)備的文件
檢查中
全力配合檢查：
1、收到檢查通知后及時(shí)排產(chǎn)
2、保證檢查中相關(guān)人員到位
3、做好核查老師接待工作
檢查后
檢查后送檢：按通知書(shū)要求送檢；跟蹤檢驗(yàn)機(jī)構(gòu)結(jié)果，及時(shí)溝通。
藥品一致性評(píng)價(jià)生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)相關(guān)準(zhǔn)備資料眾多，需要反復(fù)核對(duì)確保與實(shí)際情況相符，提前將資料準(zhǔn)備充分。
現(xiàn)場(chǎng)檢查的特點(diǎn)
研制現(xiàn)場(chǎng)核查：藥學(xué)研制現(xiàn)場(chǎng)核查；臨床試驗(yàn)核查（BE試驗(yàn)）；非臨床研制現(xiàn)場(chǎng)核查（如有）
生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)檢查：報(bào)產(chǎn)3批動(dòng)態(tài)現(xiàn)場(chǎng)檢查
檢查的核查主體
省局不再實(shí)施現(xiàn)場(chǎng)檢查核查，而是作為國(guó)家局的檢查力量參與。通常2-3人，構(gòu)成通常為：一位GMP專家、一位分析專家及其他。
檢查關(guān)注點(diǎn)
真實(shí)性（資料真實(shí)性）；一致性（車間一致、批量一致、處方工藝、原輔料、設(shè)備一致）；數(shù)據(jù)可靠性（數(shù)據(jù)可追溯）；合規(guī)性（符合GMP要求）
一致性評(píng)價(jià)生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)檢查相關(guān)資料準(zhǔn)備
《一致性評(píng)價(jià)生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)檢查申請(qǐng)表》：增加了批準(zhǔn)文號(hào)、上市生產(chǎn)批量、現(xiàn)場(chǎng)檢查批量、生產(chǎn)線取得藥品GMP證書(shū)情況、認(rèn)證范圍、認(rèn)證時(shí)間/上次接受現(xiàn)場(chǎng)檢查時(shí)間、BE研究批情況、工藝驗(yàn)證批情況、近3年生產(chǎn)情況等。
《現(xiàn)場(chǎng)主文件》：現(xiàn)場(chǎng)主文件（Site Master File）內(nèi)容包括企業(yè)總體情況，生產(chǎn)質(zhì)量管理體系，人員，廠房和設(shè)備，文件，生產(chǎn)，質(zhì)量控制，分銷、投訴、產(chǎn)品缺陷與召回，自檢等9個(gè)方面，是一致性評(píng)價(jià)資料中最為核心的資料之一，需要引起重視。
《生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)檢查準(zhǔn)備情況》：這部分資料主要針對(duì)的是該品種的情況，包括了人員、原輔料包材、生產(chǎn)線、共線品種、工藝驗(yàn)證、清潔驗(yàn)證、設(shè)備確認(rèn)、中間產(chǎn)品質(zhì)量控制、檢驗(yàn)、穩(wěn)定性考察、BE批產(chǎn)品生產(chǎn)情況、動(dòng)態(tài)考核批計(jì)劃安排、GMP執(zhí)行情況及上次GMP檢查缺陷整改等。
檢查前的相關(guān)準(zhǔn)備
1.接受現(xiàn)場(chǎng)檢查品種仿制藥質(zhì)量和療效一致性評(píng)價(jià)全套注冊(cè)申報(bào)資料。
2.委托生產(chǎn)協(xié)議和質(zhì)量協(xié)議，（根據(jù)實(shí)際情況而定）。
3.參比制劑的來(lái)源及證明，如購(gòu)買發(fā)票、贈(zèng)送證明等。參比制劑的包裝標(biāo)簽、說(shuō)明書(shū)、剩余樣品等。參比制劑的接收、發(fā)放、使用記錄或憑證。
4.藥品生產(chǎn)相關(guān)規(guī)程，包括：生產(chǎn)工藝規(guī)程；標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程（產(chǎn)品相關(guān)生產(chǎn)操作規(guī)程、設(shè)備操作規(guī)程、原輔料取樣檢驗(yàn)操作規(guī)程）；原批準(zhǔn)的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和申報(bào)的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)；空白批生產(chǎn)記錄（批生產(chǎn)主記錄）。
5.一致性評(píng)價(jià)工作所涉及的所有生產(chǎn)批次（含BE批、工藝驗(yàn)證批等）相關(guān)記錄，包括：批生產(chǎn)記錄；批檢驗(yàn)記錄；穩(wěn)定性試驗(yàn)記錄；儀器設(shè)備使用記錄；紙質(zhì)圖譜及電子圖譜。
6.工藝驗(yàn)證方案和報(bào)告，以及設(shè)備確認(rèn)、批量、清潔驗(yàn)證情況。
7.藥品所有生產(chǎn)批次（含BE批、工藝驗(yàn)證批）的供應(yīng)商檔案。
8.藥品所有生產(chǎn)批次（含BE批、工藝驗(yàn)證批）的物料臺(tái)賬及相關(guān)單據(jù)。
9.BE批的體外評(píng)價(jià)資料。
10.溶出度儀的驗(yàn)證資料。
11.藥品所有生產(chǎn)批次的剩余樣品情況（不應(yīng)銷毀）。
12.近三年產(chǎn)品年度質(zhì)量回顧報(bào)告。
13.近3年該品種生產(chǎn)線接受境內(nèi)外檢查機(jī)構(gòu)檢查情況及整改資料。
一致性評(píng)價(jià)生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)檢查的主要內(nèi)容
1、機(jī)構(gòu)和人員
①企業(yè)應(yīng)建立藥品生產(chǎn)和質(zhì)量管理組織機(jī)構(gòu)，并能夠確保各級(jí)部門(mén)和人員正確履行職責(zé)。
相關(guān)重點(diǎn)
（1）組織機(jī)構(gòu)圖是否涵蓋了生產(chǎn)、質(zhì)量、倉(cāng)儲(chǔ)、設(shè)備等方面的內(nèi)容
（2）研發(fā)、生產(chǎn)人員的數(shù)量級(jí)資質(zhì)
（3）質(zhì)量管理部門(mén)的職責(zé)、生產(chǎn)管理部門(mén)的職責(zé)
（4）變更、偏差、CAPA管理制度
②參與樣品批量生產(chǎn)的各級(jí)人員，包括物料、樣品生產(chǎn)、質(zhì)量檢驗(yàn)、質(zhì)量保證等人員是否具備履行其職責(zé)的實(shí)際能力
相關(guān)重點(diǎn)
（1）各級(jí)人員是否能對(duì)新增品種的物料管理，樣品生產(chǎn)及質(zhì)量檢驗(yàn)熟練掌握；對(duì)發(fā)現(xiàn)的問(wèn)題能否判斷并及時(shí)處理。
（2）是否有書(shū)面的形式規(guī)定了所有從事生產(chǎn)人員的責(zé)任。
③樣品批量生產(chǎn)前上述人員是否進(jìn)行過(guò)與本產(chǎn)品和質(zhì)量控制有關(guān)的培訓(xùn)及藥物GMP培訓(xùn)，并有培訓(xùn)記錄。
相關(guān)要點(diǎn)：
培訓(xùn)記錄的完整性，是否有關(guān)于申報(bào)品種相關(guān)的培訓(xùn)內(nèi)容
2、廠房與設(shè)備
①生產(chǎn)廠房及其設(shè)施、生產(chǎn)設(shè)備、倉(cāng)儲(chǔ)條件等應(yīng)滿足樣品批量生產(chǎn)的要求。
（1）現(xiàn)場(chǎng)檢查是否有本產(chǎn)品的生產(chǎn)條件；
（2）倉(cāng)儲(chǔ)是否符合本品的儲(chǔ)存條件
②生產(chǎn)批量應(yīng)與實(shí)際生產(chǎn)條件和能力匹配
（1）動(dòng)態(tài)生產(chǎn)的批量應(yīng)與現(xiàn)場(chǎng)生產(chǎn)設(shè)備相適應(yīng)
（2）現(xiàn)場(chǎng)生產(chǎn)設(shè)備的型號(hào)、容量等關(guān)鍵指標(biāo)要與申報(bào)資料中一致，不得使用未經(jīng)申報(bào)的設(shè)備生產(chǎn)樣品
（3）批量的大小與現(xiàn)場(chǎng)設(shè)施、設(shè)備相適應(yīng)
③非專有生產(chǎn)線的，應(yīng)充分評(píng)估新增產(chǎn)品與原有產(chǎn)品安全生產(chǎn)方面的風(fēng)險(xiǎn)，并能有效防止交叉污染
對(duì)新增品種所使用的設(shè)備進(jìn)行清潔驗(yàn)證，清潔方法驗(yàn)證。風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估人員差錯(cuò)、生產(chǎn)管理疏忽、廠房的清潔消毒、物料管理、過(guò)濾器是否混用等多環(huán)節(jié)評(píng)估分析。
④一致性評(píng)價(jià)，原有廠房、設(shè)施等做了變更的、應(yīng)按照要求經(jīng)過(guò)必要的確認(rèn)或驗(yàn)證
3、原輔料與包材
①是否制定原輔料和包裝材料的購(gòu)入、儲(chǔ)存、發(fā)放、使用等管理制定并嚴(yán)格執(zhí)行。
相關(guān)重點(diǎn)
（1）現(xiàn)場(chǎng)檢查時(shí)查看上述規(guī)章制度，并對(duì)其實(shí)際執(zhí)行情況進(jìn)行檢查
（2）物料應(yīng)建立臺(tái)賬和貨位卡，物料存放位置和數(shù)量等應(yīng)與貨位卡標(biāo)明的一致
（3）應(yīng)按照各種物料的儲(chǔ)存要求存放，并防止交叉污染
②對(duì)起始物料、輔料、直接接觸藥品的包裝材料進(jìn)行供應(yīng)商進(jìn)行審計(jì)，并建立供應(yīng)商檔案
（1）是否經(jīng)質(zhì)量管理部門(mén)批準(zhǔn)
（2）是否建立了關(guān)鍵物料供應(yīng)商評(píng)價(jià)制度，必須證明供應(yīng)商能夠穩(wěn)定提供符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的物料
（3）若供應(yīng)商不是生產(chǎn)廠，是否有原始生產(chǎn)廠家的資料
③批量生產(chǎn)過(guò)程中使用的物料必須有合法來(lái)源，與注冊(cè)申報(bào)資料中載明的是否一致
（1）物料的發(fā)票、購(gòu)貨合同、藥品注冊(cè)證、進(jìn)口藥品注冊(cè)證、檢驗(yàn)報(bào)告等材料
（2）倉(cāng)庫(kù)庫(kù)存、車間使用的物料是否與申報(bào)資料中一致
④應(yīng)制定原輔料、包裝材料的內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)、取樣規(guī)程
相關(guān)重點(diǎn)
（1）對(duì)使用的原輔料、包裝材料進(jìn)行檢驗(yàn)，應(yīng)有檢驗(yàn)規(guī)程、sop、原始記錄和檢驗(yàn)報(bào)告書(shū)等文件
（2）對(duì)樣品的抽樣、檢驗(yàn)等過(guò)程進(jìn)行檢查，如抽查某物料的進(jìn)貨量、件數(shù)、取樣時(shí)間、取樣量、取樣容器；取樣后被取樣的物料包裝的密封、標(biāo)記情況，樣品的登記、儲(chǔ)存和分發(fā)的情況
（3）庫(kù)房設(shè)置取樣間，潔凈級(jí)別，是否有監(jiān)測(cè)和驗(yàn)證數(shù)據(jù)
4、樣品批量生產(chǎn)過(guò)程
①工藝規(guī)程的內(nèi)容與核定的處方、工藝以及批生產(chǎn)記錄的內(nèi)容一致
要有詳細(xì)的工藝步驟（如物料的核對(duì)、預(yù)處理、加入物料的順序、混合時(shí)間、溫度等），要注意中間體的控制與限度。
②工藝驗(yàn)證數(shù)據(jù)應(yīng)支持批量生產(chǎn)的關(guān)鍵工藝參數(shù)
檢查三批產(chǎn)品驗(yàn)證的完整記錄，看工藝運(yùn)行是否穩(wěn)定，特別要看這三批產(chǎn)品生產(chǎn)過(guò)程中出現(xiàn)的偏差及處理意見(jiàn)。
檢查三批驗(yàn)證產(chǎn)品的批檔案，看是否符合GMP可追溯性的要求，是否存在某物料無(wú)標(biāo)準(zhǔn)生產(chǎn)的偏差
③應(yīng)進(jìn)行清潔驗(yàn)證
有無(wú)清潔驗(yàn)證規(guī)程，規(guī)程中是否規(guī)定清潔方法（使用什么水或清潔劑、溫度、壓力、時(shí)間、經(jīng)清潔后設(shè)備可貯存的最長(zhǎng)時(shí)間。
同品種不同批之間的清潔、品種變更時(shí)的清潔是否有明確規(guī)定和記錄
④生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)操作人員應(yīng)按照工藝規(guī)程、崗位SOP的要求進(jìn)行操作
現(xiàn)場(chǎng)查看操作人員是否按照文件規(guī)定進(jìn)行各項(xiàng)操作，操作的熟練程度。
對(duì)生產(chǎn)過(guò)程中出現(xiàn)的問(wèn)題能不能及時(shí)處理，操作過(guò)程中是否有違反GMP相關(guān)規(guī)定的情況。
⑤批生產(chǎn)記錄應(yīng)真實(shí)、完整、及時(shí)。
生產(chǎn)以及重要中間工序開(kāi)始、結(jié)束的日期和時(shí)間；每一生產(chǎn)工序的操作人、復(fù)核人的簽名；
已生產(chǎn)批次樣品的使用量、庫(kù)存量與實(shí)際生產(chǎn)量是否一致；樣品生產(chǎn)使用的物料量、庫(kù)存量與總量是否吻合
5、QC實(shí)驗(yàn)室
①否具有樣品及相關(guān)原輔料檢驗(yàn)所需的各種儀器、設(shè)備、標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)等。要點(diǎn)：從申報(bào)資料中抽取有代表性的圖譜進(jìn)行溯源檢查；標(biāo)準(zhǔn)品、對(duì)照品等的來(lái)源、使用及庫(kù)存情況，是否與申報(bào)資料一致。
②檢驗(yàn)儀器、設(shè)備是否經(jīng)過(guò)校驗(yàn)，儀器是否有使用記錄。
要點(diǎn)：查看儀器校驗(yàn)記錄、證書(shū)等證明性文件；查看儀器使用記錄。
③是否有委托檢驗(yàn)，如有委托是否符合相關(guān)規(guī)定，要點(diǎn)：不能做到全檢的應(yīng)有委托檢驗(yàn)合同（協(xié)議）
④質(zhì)量控制部門(mén)是否具有與樣品檢驗(yàn)相關(guān)的文件
要點(diǎn)：與申報(bào)資料一致的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)；取樣規(guī)程和記錄；申報(bào)品種的檢驗(yàn)操作規(guī)程和記錄；申報(bào)品種的檢驗(yàn)方法驗(yàn)證記錄，包括微生物限度檢查方法驗(yàn)證資料。
⑤是否按規(guī)定留樣并進(jìn)行穩(wěn)定性考察
要點(diǎn)：穩(wěn)定性考察留樣應(yīng)足夠，建議長(zhǎng)期保存；穩(wěn)定性試驗(yàn)方案應(yīng)與申報(bào)資料一致：包括影響因素、加速試驗(yàn)、長(zhǎng)期穩(wěn)定性試驗(yàn)條件、考察指標(biāo)、樣品包裝材料等；及時(shí)對(duì)穩(wěn)定性考察作記錄。
一致性評(píng)價(jià)生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)檢查的要點(diǎn)
1、一致性
關(guān)注申報(bào)資料與藥學(xué)研究、體外評(píng)價(jià)、生物等效性研究和臨床研究及實(shí)際生產(chǎn)過(guò)程中原輔料及內(nèi)包裝材料的來(lái)源、成品處方與生產(chǎn)工藝、生產(chǎn)批量的一致性。
2、物料系統(tǒng)
主要圍繞物料的采購(gòu)、接收、貯存、檢驗(yàn)、放行、發(fā)放、使用、退庫(kù)、銷毀全過(guò)程進(jìn)行的檢查。
3、生產(chǎn)系統(tǒng)
檢查主要圍繞生產(chǎn)過(guò)程中生產(chǎn)工藝處方與申報(bào)資料一致性、近期的批生產(chǎn)記錄及相關(guān)的物料發(fā)放記錄、防止污染與交叉污染措施的有效性等。
關(guān)注生產(chǎn)環(huán)境、設(shè)備、設(shè)施是否符合品種生產(chǎn)的要求，關(guān)鍵生產(chǎn)設(shè)備生產(chǎn)能力是否與品種批量生產(chǎn)相匹配及相關(guān)的工藝驗(yàn)證情況。
4、質(zhì)量控制與質(zhì)量保證系統(tǒng)
除對(duì)實(shí)驗(yàn)室常規(guī)檢查外，應(yīng)重點(diǎn)關(guān)注產(chǎn)品年度質(zhì)量回顧（包括OOS、偏差、變更）、分析方法的建立與驗(yàn)證、藥物溶出度儀確認(rèn)、穩(wěn)定性考察情況、關(guān)鍵質(zhì)量屬性研究數(shù)據(jù)。
5、數(shù)據(jù)可靠性
關(guān)注申報(bào)資料中數(shù)據(jù)的真實(shí)性與可靠性，申報(bào)數(shù)據(jù)與原始數(shù)據(jù)的一致性，確保準(zhǔn)確真實(shí)、清晰可追溯、原始一致、及時(shí)同步記錄、能歸屬到人、完整持久。
參比制劑和對(duì)照品
原始證明性材料是否符合要求，臺(tái)賬是否完整；是否考察了與一致性評(píng)價(jià)緊密相關(guān)的關(guān)鍵質(zhì)量屬性，如性狀、晶型（原料）、水分、溶出度、含量、有關(guān)物質(zhì)等。
藥典對(duì)照品、其他來(lái)源的外購(gòu)對(duì)照品或自制對(duì)照品的來(lái)源及原始證明性材料是否符合要求。如為工作對(duì)照品，是否有完整的標(biāo)化記錄。
數(shù)據(jù)可靠性
1.計(jì)算機(jī)系統(tǒng)的用戶分級(jí)管理與權(quán)限設(shè)置是否合理。
2.計(jì)算機(jī)化分析儀器是否開(kāi)啟審計(jì)追蹤功能。
3.原始電子數(shù)據(jù)是否與申報(bào)的紙質(zhì)數(shù)據(jù)一致。
4.質(zhì)量研究及穩(wěn)定性試驗(yàn)原始試驗(yàn)圖譜是否真實(shí)可信；是否有篡改圖譜信息、一圖多用的現(xiàn)象；是否存在修改進(jìn)樣時(shí)間，刪除不合格數(shù)據(jù)等問(wèn)題；
IR、UV、HPLC、GC等具數(shù)字信號(hào)處理系統(tǒng)打印的圖譜是否具有可追溯的關(guān)鍵信息（如帶有保存路徑的圖譜原始數(shù)據(jù)挖掘名和數(shù)據(jù)采集時(shí)間），各圖譜的電子版是否保存完好，是否有備份及備份記錄。
5.是否制定了相關(guān)規(guī)定對(duì)數(shù)據(jù)的產(chǎn)生、采集、記錄、處理、審核、報(bào)告、存儲(chǔ)、存檔、銷毀等過(guò)程進(jìn)行管理。
以上為一致性評(píng)價(jià)現(xiàn)場(chǎng)檢查中應(yīng)注意問(wèn)題的匯總，希望對(duì)你有所幫助。
References:
[1]《藥品質(zhì)量生產(chǎn)管理規(guī)范》2010修訂版
[2]《一致性評(píng)價(jià)》