此前，Black Diamond Therapeutic技術(shù)運(yùn)營副總裁Valdas Jurkauskas博士，以及合全藥業(yè)副總裁、原料藥后期項(xiàng)目部負(fù)責(zé)人陳珂博士，帶來主題為“如何優(yōu)化CMC供應(yīng)鏈以滿足創(chuàng)新藥快速申報(bào)通道的需要？”的線上課程。本文中我們總結(jié)了兩位專家的演講要點(diǎn)，并挑選高頻問題，再次邀請講者“返場解答”。
Q1
起始物料的選擇需要考慮什么因素？監(jiān)管風(fēng)險(xiǎn)如何？監(jiān)管機(jī)構(gòu)具體會(huì)如何挑戰(zhàn)RSM選擇？
起始物料選擇時(shí)，細(xì)致的QbD研究工作、好的工藝、雜質(zhì)控制、足夠的batch data等都是十分重要且需全面考慮的。結(jié)合實(shí)際項(xiàng)目，RSM的選擇可能是CMC團(tuán)隊(duì)在進(jìn)行多國申報(bào)階段遇到監(jiān)管風(fēng)險(xiǎn)較高的一個(gè)環(huán)節(jié)，因?yàn)橄噍^GMP環(huán)境下的研發(fā)及生產(chǎn)環(huán)節(jié)，監(jiān)管機(jī)構(gòu)對“看不見”的、non-GMP條件下的RSM開發(fā)環(huán)節(jié)會(huì)有更多的關(guān)注以及考慮。
更多時(shí)候FDA會(huì)挑戰(zhàn)：在non-GMP階段是否包含了一些關(guān)鍵步驟？比如RSM是否需要經(jīng)過結(jié)晶去除一些雜質(zhì)（這些結(jié)晶或者雜質(zhì)在GMP步驟中恰好是需要被相應(yīng)驗(yàn)證的，以此佐證non-GMP階段包含關(guān)鍵步驟），又比如基因毒雜質(zhì)控制等。
通常，足夠的batch data以及好的工藝開發(fā)能幫助申報(bào)者解決或避免約80%-90%的監(jiān)管風(fēng)險(xiǎn)，而剩下的則需要通過細(xì)致的QbD工作、以及利用好幾個(gè)關(guān)鍵時(shí)間點(diǎn)與監(jiān)管機(jī)構(gòu)在遞交NDA前進(jìn)行充分溝通，獲得其指導(dǎo)意見并及早調(diào)整工藝。總體建議申報(bào)者在早期研究階段通過全面的CMC研究最大化減輕RSM的監(jiān)管風(fēng)險(xiǎn)。
Q2
起始物料需要進(jìn)行穩(wěn)定性研究嗎？
起始物料需要進(jìn)行穩(wěn)定性研究。pre-NDA時(shí)與FDA進(jìn)行C類會(huì)議（Type C Meeting）或D類會(huì)議（Type D Meeting）時(shí)，穩(wěn)定性研究不一定需要遵循GMP Compliance或是ICH指導(dǎo)原則，可以僅是實(shí)驗(yàn)室層面的穩(wěn)定性研究并有數(shù)據(jù)支撐。但在正式在NDA申報(bào)階段，原料藥的注冊批次或者驗(yàn)證批次中，RSM或者GMP中間體需要遵循GMP以及ICH指導(dǎo)原則，這樣才可以進(jìn)一步證明在原料藥商業(yè)化批次時(shí)RSM的穩(wěn)定性。對于NMPA來說，結(jié)合實(shí)際經(jīng)驗(yàn)，藥監(jiān)機(jī)構(gòu)在動(dòng)態(tài)核查時(shí)對穩(wěn)定性相關(guān)數(shù)據(jù)的核查是比較仔細(xì)的。所以，起始物料的穩(wěn)定性研究也是建議在API的注冊批或驗(yàn)證批次中考慮進(jìn)去。
Q3
目前階段NMPA還不允許把PPQ批次商業(yè)化銷售，上市之前怎么能更好的控制CMC成本？
成本控制話題一直以來都是CMC工作中大家比較關(guān)心的點(diǎn)，對于CMC團(tuán)隊(duì)來說快速且高性價(jià)比地推進(jìn)項(xiàng)目更是一個(gè)使命。比較關(guān)鍵的點(diǎn)在于，CMC團(tuán)隊(duì)是否能更好地設(shè)計(jì)出DS/DP一體化的CMC工作流程以確保所有臨床樣品供應(yīng)物料充足，以避免臨床樣品斷貨或者剩余的情況出現(xiàn)。在合全CMC團(tuán)隊(duì)實(shí)際的項(xiàng)目經(jīng)驗(yàn)中，基于與客戶的固定頻率的項(xiàng)目溝通會(huì)，若客戶的新藥在兩年后需要遞交NDA，便會(huì)提前規(guī)劃確保未來兩年內(nèi)所有的臨床樣品需要、穩(wěn)定性研究需求、以及PPQ物料需要等，進(jìn)行綜合計(jì)算評估后制定長期計(jì)劃確保物料充足且能組合運(yùn)用得更好。
Q4
難溶性化合物的晶型和粒徑，合全的技術(shù)團(tuán)隊(duì)在不同階段是如何推進(jìn)的？
這是CMC工作的關(guān)鍵點(diǎn)，也就是DS/DP如何橋接的問題，以下概要分享一下合全在該領(lǐng)域是如何推進(jìn)的。
關(guān)于晶型，合全有一個(gè)晶型/鹽型篩選團(tuán)隊(duì)，其主要工作是通過嚴(yán)謹(jǐn)?shù)膶?shí)驗(yàn)研究、利用先進(jìn)的技術(shù)手段、結(jié)合豐富的項(xiàng)目經(jīng)驗(yàn)，高效篩選出最優(yōu)的鹽型和晶型，及時(shí)解決原料藥和制劑開發(fā)、生產(chǎn)過程中的棘手的晶型和粉體學(xué)相關(guān)問題從而支持后續(xù)的早期臨床階段制劑開發(fā)，同樣可支持臨床I期、II期的API制備。在臨床II期或III期這樣的關(guān)鍵臨床批時(shí)，合全CMC團(tuán)隊(duì)會(huì)針對確定的晶型/鹽型的穩(wěn)健性進(jìn)行評估。
關(guān)于粒徑，目前除了BCS I類以及少部分BCS III類的化合物，大部分都需要通過結(jié)晶或者各種各樣的磨粉工藝進(jìn)行粒徑控制。在合全CMC團(tuán)隊(duì)通常會(huì)先根據(jù)化合物的BCS分類情況進(jìn)行初步判斷其是否需要設(shè)置上限或下限，若需要?jiǎng)t進(jìn)一步進(jìn)行范圍調(diào)整，若不需要進(jìn)行結(jié)晶工藝或是磨粉工作操作控制粒徑即可。若是通過磨粉工藝進(jìn)行粒徑控制，合全DS團(tuán)隊(duì)會(huì)與客戶及時(shí)溝通其所需的磨粉工藝（如濕磨、干磨、錐形磨粉等）、粒徑比控制等工作以支持DP團(tuán)隊(duì)進(jìn)行制劑開發(fā)評估。
總結(jié)來說，合全的原料藥制劑一體化團(tuán)隊(duì)對于不同國家地區(qū)監(jiān)管機(jī)構(gòu)對粒徑研究的要求，會(huì)針對性地制定研究計(jì)劃，并保持全程溝通。
Q5
IND申報(bào)階段，API穩(wěn)定性和制劑穩(wěn)定性數(shù)據(jù)至少需要多少批？
目前來說，監(jiān)管機(jī)構(gòu)暫時(shí)沒有明確要求需要多少批，如果有一個(gè)non-GMP批次和一個(gè)GMP批次是較為妥善的。但從實(shí)際項(xiàng)目經(jīng)驗(yàn)來看，若沒有明確要求通常采用的做法是將穩(wěn)定性批次數(shù)據(jù)進(jìn)行提交，在審評的過程中滾動(dòng)提交新的GMP批次數(shù)據(jù)，這一策略目前被采用得不少。延伸到NDA申報(bào)階段，當(dāng)注冊批完成，穩(wěn)定性足夠，在遞交申報(bào)階段只需要與藥監(jiān)機(jī)構(gòu)申明數(shù)據(jù)、工藝未發(fā)生改變，并采用滾動(dòng)提交的方式提交新的驗(yàn)證批數(shù)據(jù)也是行得通的。總得來說，需要確保批次質(zhì)量不變或者越來越好的前提下，與監(jiān)管機(jī)構(gòu)保持溝通。