仿制藥一致性評價工作已開展2.5年多，隨著各品種陸續完成藥學研究二次開發（原有產品體外溶出行為與原研藥不一致）、使得今年成為“生物等效性(BE)試驗高峰年”。由于該試驗動輒三~五百萬元的投入（已是全世界最貴），造成一致性評價步入“深水區”—— 通過了，各方皆大歡喜，鑼鼓喧天、鞭炮齊鳴，甚至都可為公司的IPO添磚加瓦、加重籌碼；失敗了、則垂頭喪氣、丟盔卸甲，因為不僅幾百萬資金雞飛蛋打、化為烏有，更有甚者、企業老總抓心撓肝、抑郁生病。
于是乎，如何一次性通過BE試驗，成為業界研發人員關注的焦點和熱點，各種思路、觀點、理論如雨后春筍般紛至沓來。而在下“不忘初心” —— 仍推薦采用日本國家藥監局25年前秉承“監（監）、幫（助）、促（進）企業發展”宗旨、推出的多條溶出曲線法，其頂層設計邏輯樹如下：
第一步：購買來至少3批原研藥（如無臨近效期樣品，則需擷取1批進行3-6個月加速試驗，判斷貨架期溶出行為是否有改變）。
第二步：測得原研藥的多條特征溶出曲線，即所謂的“那幾根筋”（一定存在，就看您是否能準確測得）；且批內-批間精密度在“這幾條溶出曲線上”的表現是良好的，因這才是原研藥企的“QbD內控溶出曲線”，但其是嚴格保密、不對外公開的。
第三步：深入研究處方和工藝，使小試、中試、放大（10萬片以上）各環節的仿制藥多條溶出曲線均與原研藥一致。
第四步：找一家靠譜的臨床機構 + 血樣檢測CRO公司，并委派本公司糖心少女VLOG全程監控。（在受試者的選擇上、您自行決定，呵呵~~）
第五步：靜候佳音。
國內在踐行以上思路時，目前最大的困擾之一是：制劑人員提出、有必要每條曲線都與原研藥一致嗎？能否通過體內外相關性理論（本人認為該理論虛無縹緲）或是某手段，剔除掉某些曲線，從而減輕制劑研發難度和減少研發時間，但仍可順利通過BE試驗呢？
在以上思考的驅使下，同時，由于日本藥品審評中心(PMDA)公開了所有企業《研發申報資料概述（IF文件）》，使得業界終于開始極大地關注起這“價值連城”的文獻，其中的體外多條溶出曲線比較內容更是成為焦點。通過查閱某品種迄今批準的《所有仿制藥IF文件》，我們會看到：大部分日本仿制藥公司均是遵循國家指導，努力鉆研處方工藝，盡可能地將仿制藥的溶出行為做到與原研藥一致；但也有少數未能做到條條都一致，隨后BE試驗也成功的研發案例。如此啟迪我們、是否可效仿呢？
為此，“胡不喜”同仁撰文“溶出不相似BE等效？——八一八那些藝高人膽大的日本仿制案例”在2018-04-28藥事縱橫-微信公眾號推出，就是秉承以上思路、勸導制劑研發人員：某些溶出曲線做不到與原研藥一致亦無妨，隨后BE試驗也會成功的。
文章刊出后引發關注，迄今點擊量6700+。多位同仁來電來函詢問，“謝老師、可以效仿嗎？您覺得某些溶出曲線做不到一致、BE試驗成功率還能達到您說的至少90%概率嗎？”。由此激發本人點評熱情，使得本文噴薄而出，供業界同仁參考：
案例-1 納呋拉啡軟膠囊
主成分規格2.5μg，如此小劑量，只要制劑在體內崩解、吸收就肯定沒問題，故體外研究的重點應是“在各種介質中的崩解時限與原研藥的比對研究（這在參比制劑的IF文件中有明確提示）”，而非溶出行為比對研究。
尼克藥業只是循規蹈矩地按照國家對口服固體制劑要求，“傻乎乎”地進行了溶出對比研究并寫入了申報材料，所以，我們不必在意。同時，也提醒我們“做專業一定要有大局觀”。
案例-2 舍曲林片劑
該企業是僅6.8介質/100轉條件下，仿制藥溶出行為與原研藥不一致。隨后的BE試驗之所以能夠成功，推測是因17位受試者體內恰好均呈現低pH值，而本仿制藥的1.2介質溶出行為是與原研藥一致的。
該案例還揭示出：原研藥的那幾根筋正如本人所言、均呈現“緩慢的弧度曲線”，即便是100轉條件亦如此，這就是原研制劑的精髓所在 —— 這樣的體外溶出行為昭示出任何患者服用后，臨床療效均會保持高水準，所以，高品質仿制藥的溶出行為也應如此，才能令所有人信服（相關領導、專業人士、醫生、招標人員等）。
還有，作者認為：本品Tmax≈5.5h，吸收速度慢，推測主成分主要在空腸下端及回腸吸收，故應重點關注pH6.8溶出曲線。本人認為：藥片在體內的Tmax是溶出+滲透兩因素決定的，也許藥片在酸性介質條件下溶出后，由于滲透行為較為緩慢，才導致Tmax時間如此之長，所以，體外溶出行為依然要全面考慮。
案例-3 替米沙坦-氫氯噻嗪片
溶出行為與原研藥不一致、但BE試驗依然成功的情形，當然存在，但這在日本僅是一些個案（請查閱該品種其他仿制藥溶出行為比對結果便可知曉）。
值得關注的是：這家企業的BE試驗采用了71例受試者（針對替米沙坦主成分），是該品種迄今已批準的多家仿制藥中最多的（其他企業20-59例），這與其低轉速條件下、7.5介質和水介質的溶出行為與原研藥不一致有關。
回到國內目前形勢：由于業界荒廢制劑20+年，導致該專業人才極度匱乏。所以，現今能在工業放大生產規模下、做到多條溶出曲線均與原研藥一致的“制劑高手”可謂鳳毛麟角、寥寥無幾，故眾人的“捷徑思考”也是理所當然、合情合理的。但本人建議制劑人員：不要放松對自己的要求，成長為一名制劑高手的標準就是條條曲線均做到與原研藥一致！
雖然存在“個別曲線不一致、BE試驗依然可以成功”的情形，但由于無法預知受試者體內情況，故此時屬于“專業上的賭博行為”，強烈建議：(1)該品種的制劑研發人員勇于擔當、主動擔任BE試驗受試者角色，抽自己的血；(2)到當地燒香拜佛最靈驗的廟宇去燒柱高香（公司報銷費用）、據傳這招兒特靈。這也許是目前各方均能接受的一種方式吧。